Aspirina y progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 (LEDA)

Los datos epidemiológicos muestran que la diabetes tipo 2 tiene una tendencia epidémica en todo el mundo. El aumento de la ingesta de alimentos, la mayor disponibilidad de granos refinados y la reducción de la actividad física tuvieron, de hecho, efectos negativos en la mayoría de las áreas. Se espera que el número de personas que padecen diabetes se duplique en el período 2000-2030. El aumento más importante se espera en los países en desarrollo, donde la prevalencia de la obesidad ha aumentado rápidamente. A diferencia de los países en desarrollo, en Europa y EE. UU., la mayor incidencia de diabetes está relacionada principalmente con el aumento de la esperanza de vida de la población general y de las personas diabéticas en particular, y es secundaria a la mayor incidencia de la enfermedad. El Estudio Casale Monferrato indica un aumento del 44% (2,6% vs. 3,8%) en el período 1988-2000. La prevalencia de obesidad en pacientes diabéticos (Índice de Masa Corporal, IMC > 30 kg/m2) aumentó del 23% al 34%. Mientras que en sujetos menores de 65 años el aumento de la prevalencia de diabetes tipo 2 no fue significativo (1,1 % frente a 1,7 %), en el grupo de edad > 65 años el aumento fue significativo (6,5 % frente a 9,1 %). En particular, se registró una duplicación de la prevalencia en la edad ≥ 80 años (3,5% vs. 7,2%). Los datos más recientes del Estudio de Turín muestran que en 2003 la prevalencia de diabetes manifiesta fue del 4,9% en 2003. Así, hubo una duplicación de casos en un período de 15 años (1988-2003); en el grupo de edad de 65-74 años la prevalencia se elevó al 13% y en el de >74 años al 14%. También se estima que el 1,5-2% de la población se ve afectada por diabetes mal diagnosticada.

La fisiopatología de la diabetes es multifactorial. Más allá de los loci de susceptibilidad genética, muchos factores de riesgo adquiridos están involucrados en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Los más importantes son la Glucosa en ayunas alterada (IFG) (odds ratio, OR = 11), la Tolerancia a la glucosa alterada (IGT) (OR = 3,9), el peso (sobrepeso: OR = 3,4 y obesidad: OR = 9,9), la dislipidemia (OR = 1,6), hipertensión (OR = 2,3).

Las complicaciones crónicas de la diabetes se pueden dividir en vasculares y no vasculares. El riesgo de desarrollar complicaciones aumenta con la duración de la hiperglucemia y, por lo general, se hace evidente en la segunda década de la hiperglucemia. Las complicaciones vasculares se subdividen en microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares (enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, enfermedad cerebrovascular). En particular, el empeoramiento de la función renal parece ser una característica peculiar de los pacientes que padecen diabetes. Se estima que la disminución anual de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en adultos diabéticos es de aproximadamente 2,1-2,7 ml/min.

Aspirina y Diabetes La eficacia y seguridad del ácido acetilsalicílico (aspirina, AAS) como agente antitrombótico ha sido evaluada en diferentes subgrupos, tanto en personas aparentemente sanas con bajo riesgo de complicaciones vasculares (prevención primaria), como en pacientes de alto riesgo, como aquellos con un infarto de miocardio previo o un accidente cerebrovascular isquémico agudo (prevención secundaria). Los pacientes diabéticos representan un grupo importante en el que se debe considerar cuidadosamente el tratamiento con AAS. La evidencia de que los pacientes diabéticos tipo 2 que toman hipoglucemiantes tienen un riesgo cardiovascular similar en comparación con los no diabéticos con un infarto de miocardio previo, podría hacer razonable el uso de un fármaco antiplaquetario como estrategia de prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, si bien existe evidencia consolidada sobre el uso de AAS para prevención secundaria en pacientes diabéticos, no existe consenso sobre el uso en prevención primaria; El uso de AAS en estos pacientes queda a discreción del médico.

Mecanismo de acción de la aspirina. La aspirina es un agente antitrombótico eficaz que inhibe la producción de tromboxano (Tx) A2 y otras prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima ciclooxigenasa (COX). Se han descrito dos isoformas de COX, la COX-1, que se expresa ampliamente y cumple una función de citoprotección gástrica, y la COX-2 expresada ante estímulos externos y principalmente en células inflamatorias e inmunitarias. El AAS en dosis bajas puede inhibir la COX-1, mientras que en dosis altas, el AAS puede inhibir las enzimas COX-1 y COX-2.

La acción antiplaquetaria de ASA es a través de la inhibición específica de la COX en las plaquetas, a través de la acetilación de la serina-529 de la COX-1. Esta enzima posee actividad ciclooxigenasa [que convierte el araquidonato en prostaglandina G2 (PGG2)] y peroxidasa [que convierte PGG2 en PGH2, el precursor bioquímico de muchas otras prostaglandinas y Tx]. En las plaquetas, este efecto inhibidor tiene como resultado la reducción de la producción de prostaglandinas y TxA2, que es un fuerte agonista plaquetario. Este efecto inhibidor es irreversible, por lo que la agregación plaquetaria mediada por TxA2 solo puede restaurarse mediante la síntesis de nuevas plaquetas. Así, tras la administración de AAS, se inhibe la agregación plaquetaria hasta 7 días.

En pacientes tratados con dosis bajas de aspirina, el nivel sérico de TxB₂ es un indicador in vivo más confiable de la inhibición de COX-1 que TxA2, debido a su vida media corta y los artefactos asociados con la activación plaquetaria ex vivo.

Se ha demostrado que los niveles urinarios de 11-dehidro-TxB₂ y 2.3-dinor-TxB₂, el metabolito más abundante de TxB₂, son sustitutos de la activación plaquetaria. Como el 11-dehidro-TxB₂ se excreta en cantidades más altas y tiene una vida media más larga, es el marcador de elección.

El tromboxano se une al receptor TP, que se encuentra comúnmente en las plaquetas, las células del músculo liso, el endotelio y los vasos. Ejercen función de vasoconstricción sobre los vasos sanguíneos, agregación plaquetaria e inducen las etapas iniciales de la coagulación. En particular, Tx está implicado en la reducción del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular.

Dosis óptima de aspirina. Los estudios aleatorizados controlados con placebo han demostrado que la aspirina es eficaz como agente antitrombótico en dosis que oscilan entre 50 y 1 500 mg/día; sin embargo, la eficacia clínica a largo plazo requiere una dosis diaria de 50 a 100 mg/día.

Patrono et al. evaluaron una relación entre la dosis de aspirina y los niveles de TxB2. Este estudio demostró que una sola dosis de 100 mg del fármaco fue capaz de reducir en un 98% la concentración de los niveles séricos de Tx durante la primera hora. Las dosis únicas de 100-400 mg lograron una reducción del 94-98 % después de 24 y 48 horas, con una tasa de inhibición de hasta el 90-92 % a las 72 horas. El Tx sérico disminuyó a niveles normales después de un período compatible con la vida media de las plaquetas. Más del 90% de la inhibición plaquetaria podría mantenerse durante un mes administrando 200 mg de aspirina cada 72 horas.

Aspirina, eicosanoides y función renal Como se informó anteriormente, el AAS puede inhibir la producción de Tx al inhibir la COX; Las COX están presentes en el riñón en la mácula densa, en la médula y en el intersticio. En la mácula densa esta enzima parece favorecer la producción de renina (ej. restricción de sal, uso de inhibidores de la ECA, hipertensión renovascular).

Los modelos animales de experimentación han demostrado que las COX están involucradas en la regulación del flujo sanguíneo renal. En particular, en un modelo animal murino, después de la administración de inhibidores de la COX como la aspirina y el celecoxib, se observó una mejora en el flujo plasmático renal y la TFGe, lo que sugiere un papel de Tx en la progresión del daño renal.

Sin embargo, no se dispone de datos sobre la relación entre la aspirina y la función renal en humanos. En un trabajo reciente que incluyó una gran cohorte de 800 pacientes con fibrilación auricular no valvular, el uso de aspirina se asoció con una progresión reducida de FGe < 45 ml/min durante 2 años de seguimiento. En particular, los pacientes que no recibieron aspirina tuvieron una incidencia de TFG < 45 ml/min del 15 % frente al 5 % de los tratados con aspirina 100 mg/día. Además, los niveles basales de excreción urinaria de TxB2 se correlacionaron inversamente con el uso de aspirina y con la disminución de la TFGe en el seguimiento.