Aspiryna i progresja choroby nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 (LEDA)

Dane epidemiologiczne wskazują, że cukrzyca typu 2 ma tendencję epidemiologiczną na całym świecie. Wzrost spożycia żywności, większa dostępność rafinowanych zbóż i ograniczenie aktywności fizycznej miały w rzeczywistości negatywne skutki na większości obszarów. Przewiduje się, że liczba osób cierpiących na cukrzycę podwoi się w latach 2000-2030. Największy wzrost spodziewany jest w krajach rozwijających się, gdzie częstość występowania otyłości gwałtownie wzrosła. W przeciwieństwie do krajów rozwijających się, w Europie i Stanach Zjednoczonych większa zachorowalność na cukrzycę jest związana przede wszystkim z wydłużeniem średniej długości życia populacji ogólnej, aw szczególności osób z cukrzycą, oraz wtórnie do większej częstości występowania tej choroby. Badanie Casale Monferrato wskazuje na wzrost o 44% (2,6% vs. 3,8%) w latach 1988-2000. Częstość występowania otyłości u chorych na cukrzycę (Body Mass Index, BMI > 30 kg/m2) wzrosła z 23% do 34%. O ile u osób w wieku <65 lat wzrost częstości występowania cukrzycy typu 2 był nieistotny (1,1% vs 1,7%), o tyle w grupie wiekowej > 65 lat wzrost był istotny (6,5% vs 9,1%). W szczególności odnotowano podwojenie częstości występowania w wieku ≥80 lat (3,5% vs. 7,2%). Najnowsze dane z badania turyńskiego pokazują, że w 2003 roku częstość występowania jawnej cukrzycy wynosiła 4,9% w 2003 roku. Tak więc w okresie 15 lat (1988-2003) doszło do podwojenia liczby spraw; w grupie wiekowej 65-74 lata częstość występowania wzrosła do 13%, aw wieku > 74 lat do 14%. Szacuje się również, że 1,5-2% populacji cierpi na błędnie zdiagnozowaną cukrzycę.

Patofizjologia cukrzycy jest wieloczynnikowa. Poza genetycznymi loci podatności, wiele nabytych czynników ryzyka jest zaangażowanych w rozwój i progresję choroby. Najważniejsze z nich to nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG) (iloraz szans, OR = 11), nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT) (OR = 3,9), masa ciała (nadwaga: OR = 3,4 i otyłość: OR = 9,9), dyslipidemia (OR = 1,6), nadciśnienie tętnicze (OR = 2,3).

Przewlekłe powikłania cukrzycy można podzielić na naczyniowe i pozanaczyniowe. Ryzyko wystąpienia powikłań wzrasta wraz z czasem trwania hiperglikemii i zwykle ujawnia się w drugiej dekadzie hiperglikemii. Powikłania naczyniowe są dalej podzielone na mikronaczyniowe (retinopatia, nefropatia i neuropatia) i makronaczyniowe (choroba wieńcowa, choroba tętnic obwodowych, choroba naczyń mózgowych). W szczególności pogorszenie funkcji nerek wydaje się być specyficzną cechą pacjentów cierpiących na cukrzycę. Szacuje się, że roczny spadek szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) u dorosłych chorych na cukrzycę wynosi około 2,1-2,7 ml/min.

Aspiryna a cukrzyca Skuteczność i bezpieczeństwo kwasu acetylosalicylowego (aspiryny, ASA) jako środka przeciwzakrzepowego oceniano w różnych podgrupach, zarówno u pozornie zdrowych osób z niskim ryzykiem powikłań naczyniowych (profilaktyka pierwotna), jak iu pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak osoby po przebytym zawale mięśnia sercowego lub ostrym udarze niedokrwiennym (profilaktyka wtórna). Pacjenci z cukrzycą stanowią ważną grupę, u której należy dokładnie rozważyć leczenie ASA. Dowody na to, że pacjenci z cukrzycą typu 2 przyjmujący leki hipoglikemizujące mają podobne ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z osobami bez cukrzycy z przebytym zawałem mięśnia sercowego, mogą uzasadniać stosowanie leku przeciwpłytkowego jako strategii pierwotnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych. Jednakże, chociaż istnieją skonsolidowane dowody dotyczące stosowania ASA w prewencji wtórnej u pacjentów z cukrzycą, nie ma zgody co do stosowania w prewencji pierwotnej; Stosowanie ASA u tych pacjentów zależy od uznania lekarza.

Mechanizm działania aspiryny. Aspiryna jest skutecznym środkiem przeciwzakrzepowym, który hamuje wytwarzanie tromboksanu (Tx) A2 i innych prostaglandyn poprzez blokowanie enzymu cyklooksygenazy (COX). Opisano dwie izoformy COX, COX-1, która jest szeroko eksprymowana i pełni funkcję cytoprotekcji żołądka, oraz COX-2 eksprymowana pod wpływem bodźców zewnętrznych i głównie w komórkach zapalnych i odpornościowych. Niskie dawki ASA mogą hamować COX-1, podczas gdy wysokie dawki ASA mogą hamować zarówno enzymy COX-1, jak i COX-2.

Przeciwpłytkowe działanie ASA polega na swoistym hamowaniu COX w płytkach krwi poprzez acetylację seryny-529 COX-1. Enzym ten wykazuje aktywność zarówno cyklooksygenazy [przekształca arachidonian w prostaglandynę G2 (PGG2)], jak i peroksydazy [przekształca PGG2 w PGH2, biochemiczny prekursor wielu innych prostaglandyn i Tx]. W płytkach krwi to hamujące działanie prowadzi w rezultacie do zmniejszenia produkcji prostaglandyn i TxA2, który jest silnym agonistą płytek krwi. To hamujące działanie jest nieodwracalne, tak że agregacja płytek krwi za pośrednictwem TxA2 może zostać przywrócona jedynie poprzez syntezę nowych płytek krwi. Tak więc po podaniu ASA agregacja płytek krwi zostaje zahamowana do 7 dni.

U pacjentów leczonych małymi dawkami aspiryny poziom TxB₂ w surowicy jest bardziej wiarygodnym in vivo wskaźnikiem hamowania COX-1 niż TxA2, ze względu na jego krótki okres półtrwania i artefakty związane z aktywacją płytek krwi ex vivo.

Udowodniono, że oba poziomy w moczu 11-dehydro-TxB₂ i 2,3-dinor-TxB₂, najobficiej występującego metabolitu TxB₂, są substytutami aktywacji płytek krwi. Ponieważ 11-dehydro-TxB₂ jest wydalany w większych ilościach i ma dłuższy okres półtrwania, jest markerem z wyboru.

Tromboksan wiąże się z receptorem TP, powszechnie występującym na płytkach krwi, komórkach mięśni gładkich, śródbłonku i naczyniach. Działają zwężająco na naczynia krwionośne, agregują płytki krwi i indukują początkowe etapy krzepnięcia. W szczególności Tx bierze udział w zmniejszaniu nerkowego przepływu krwi i współczynnika przesączania kłębuszkowego.

Optymalna dawka aspiryny. Randomizowane badania kontrolowane placebo wykazały, że aspiryna jest skuteczna jako środek przeciwzakrzepowy w dawkach od 50 do 1500 mg/dobę; jednak długoterminowa skuteczność kliniczna wymaga dziennej dawki od 50 do 100 mg/dzień.

Patron i in. ocenili związek między dawką aspiryny a poziomami TxB2. Badanie to wykazało, że pojedyncza dawka 100 mg leku była w stanie zmniejszyć o 98% stężenie Tx w surowicy w ciągu pierwszej godziny. Pojedyncze dawki 100-400 mg były w stanie zmniejszyć o 94-98% po 24 i 48 godzinach, z szybkością hamowania do 90-92% po 72 godzinach. Tx w surowicy zmniejszyło się do normalnego poziomu po okresie zgodnym z okresem półtrwania płytek krwi. Ponad 90% hamowania płytek krwi można było utrzymać przez miesiąc, podając 200 mg aspiryny co 72 godziny.

Aspiryna, eikozanoidy i czynność nerek Jak podano wcześniej, ASA może hamować wytwarzanie Tx poprzez hamowanie COX; COX są obecne w nerkach w plamce gęstej, rdzeniu iw śródmiąższu. W gęstej plamce enzym ten wydaje się sprzyjać produkcji reniny (np. ograniczenie spożycia soli, stosowanie inhibitorów ACE, nadciśnienie naczyniowo-nerkowe).

Eksperymentalne modele zwierzęce wykazały, że COX bierze udział w regulacji przepływu krwi przez nerki. W szczególności, w mysim modelu zwierzęcym, po podaniu inhibitorów COX, takich jak aspiryna i celekoksyb, zaobserwowano poprawę przepływu osocza w nerkach i eGFR, co sugeruje rolę Tx w postępie uszkodzenia nerek.

Jednak dane dotyczące związku między aspiryną a czynnością nerek u ludzi nie są dostępne. W niedawnej pracy, która obejmowała dużą kohortę 800 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, stosowanie ASA wiązało się ze zmniejszoną progresją eGFR <45 ml/min w ciągu 2 lat obserwacji. W szczególności u pacjentów nie otrzymujących aspiryny częstość występowania GFR <45 ml/min wynosiła 15% w porównaniu z 5% pacjentów leczonych aspiryną w dawce 100 mg/dobę. Ponadto podstawowe poziomy wydalania TxB2 z moczem były odwrotnie skorelowane ze stosowaniem aspiryny i spadkiem eGFR podczas obserwacji.