Aspirine en progressie van de nierziekte bij patiënten met diabetes type 2 (LEDA)

Epidemiologische gegevens tonen aan dat diabetes type 2 wereldwijd een epidemische trend kent. De toename van de voedselinname, de grotere beschikbaarheid van geraffineerde granen en de vermindering van fysieke activiteit hadden in de meeste gebieden zelfs negatieve effecten. De verwachting is dat het aantal mensen met diabetes in de periode 2000-2030 zal verdubbelen. De belangrijkste toename wordt verwacht in ontwikkelingslanden, waar de prevalentie van obesitas snel is toegenomen. In tegenstelling tot ontwikkelingslanden is de hogere incidentie van diabetes in Europa en de VS voornamelijk gerelateerd aan de hogere levensverwachting van de algemene bevolking en van diabetici in het bijzonder, en secundair aan de hogere incidentie van de ziekte. De Casale Monferrato Studie wijst op een stijging van 44% (2,6% vs. 3,8%) in de periode 1988-2000. De prevalentie van obesitas bij diabetespatiënten (Body Mass Index, BMI > 30 kg/m2) steeg van 23% naar 34%. Terwijl bij proefpersonen <65 jaar de toename in de prevalentie van diabetes type 2 niet significant was (1,1% vs. 1,7%), was de toename in de leeftijdsgroep >65 jaar wel significant (6,5% vs. 9,1%). In het bijzonder werd een verdubbeling van de prevalentie in de leeftijd ≥80 jaar geregistreerd (3,5% vs. 7,2%). De meest recente gegevens van de Turin Study laten zien dat in 2003 de prevalentie van openlijke diabetes 4,9% bedroeg in 2003. Er was dus een verdubbeling van het aantal gevallen over een periode van 15 jaar (1988-2003); in de leeftijdsgroep 65-74 jaar steeg de prevalentie tot 13% en in de leeftijd >74 jaar tot 14%. Er wordt ook geschat dat 1,5-2% van de bevolking lijdt aan een verkeerd gediagnosticeerde diabetes.

De pathofysiologie van diabetes is multifactorieel. Naast genetische gevoeligheidsloci zijn veel verworven risicofactoren betrokken bij de ontwikkeling en progressie van de ziekte. De belangrijkste zijn Impaired Nuchtere Glucose (IFG) (odds ratio, OR = 11), Impaired Glucose Tolerance (IGT) (OR = 3,9), het gewicht (overgewicht: OR = 3,4 en obesitas: OR = 9,9), dyslipidemie (OR = 1,6), hypertensie (OR = 2,3).

Chronische complicaties van diabetes kunnen worden onderverdeeld in vasculaire en niet-vasculaire. Het risico op het ontwikkelen van complicaties neemt toe met de duur van hyperglykemie en wordt meestal duidelijk in het tweede decennium van hyperglykemie. Vasculaire complicaties worden verder onderverdeeld in microvasculaire (retinopathie, nefropathie en neuropathie) en macrovasculaire (coronaire hartziekte, perifere arteriële ziekte, cerebrovasculaire ziekte). Met name de verslechtering van de nierfunctie lijkt een bijzonder kenmerk te zijn van patiënten met diabetes. Geschat wordt dat de jaarlijkse afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) bij volwassenen met diabetes ongeveer 2,1-2,7 ml/min is.

Aspirine en diabetes De werkzaamheid en veiligheid van acetylsalicylzuur (aspirine, ASA) als antitrombotisch middel is beoordeeld in verschillende subgroepen, zowel bij ogenschijnlijk gezonde mensen met een laag risico op vasculaire complicaties (primaire preventie), als bij patiënten met een hoog risico. zoals die met een eerder hartinfarct of acute ischemische beroerte (secundaire preventie). Diabetespatiënten vormen een belangrijke groep bij wie behandeling met ASA zorgvuldig moet worden overwogen. Het bewijs dat type 2-diabetespatiënten die glucoseverlagende middelen gebruiken een vergelijkbaar cardiovasculair risico hebben in vergelijking met niet-diabetici met een eerder hartinfarct, zou het gebruik van een antibloedplaatjesmedicijn als primaire preventiestrategie voor hart- en vaatziekten redelijk kunnen maken. Hoewel er geconsolideerd bewijs is over het gebruik van ASA voor secundaire preventie bij diabetespatiënten, bestaat er geen consensus over het gebruik bij primaire preventie; Het gebruik van ASA bij deze patiënten is ter beoordeling van de arts.

Werkingsmechanisme van aspirine. Aspirine is een effectief antitrombotisch middel dat de productie van tromboxaan (Tx) A2 en andere prostaglandinen remt door het cyclo-oxygenase (COX)-enzym te blokkeren. Er zijn twee isovormen van COX beschreven, de COX-1, die op grote schaal tot expressie wordt gebracht en die een functie speelt van maagcytobescherming, en COX-2 die tot expressie wordt gebracht op externe prikkels en voornamelijk in ontstekings- en immuuncellen. Lage dosering ASA kan COX-1 remmen, terwijl ASA bij hoge dosering zowel COX-1- als COX-2-enzymen kan remmen.

De antibloedplaatjeswerking van ASA is via specifieke remming van COX in bloedplaatjes, door de acetylering van serine-529 van COX-1. Dit enzym bezit zowel cyclo-oxygenase-activiteit [zet arachidonaat om in prostaglandine G2 (PGG2)] als peroxidase [zet PGG2 om in PGH2, de biochemische voorloper van vele andere prostaglandinen en Tx]. In bloedplaatjes heeft dit remmende effect als gevolg een verminderde productie van prostaglandinen en TxA2, dat een sterke bloedplaatjesagonist is. Dit remmende effect is onomkeerbaar, zodat TxA2-gemedieerde bloedplaatjesaggregatie alleen kan worden hersteld door de synthese van nieuwe bloedplaatjes. Aldus wordt na toediening van ASA de bloedplaatjesaggregatie tot 7 dagen geremd.

Bij patiënten die worden behandeld met lage doses aspirine, is het serum-TxB₂-gehalte een meest betrouwbare in vivo indicator van COX-1-remming dan TxA2, vanwege de korte halfwaardetijd en artefacten die verband houden met ex vivo activering van bloedplaatjes.

Beide urinespiegels van 11-dehydro-TxB₂ en 2,3-dinor-TxB₂, de meest voorkomende metaboliet van TxB₂, zijn bewezen surrogaten voor de activering van bloedplaatjes. Omdat 11-dehydro-TxB₂ in grotere hoeveelheden wordt uitgescheiden en een langere halfwaardetijd heeft, is dit de marker bij uitstek.

Tromboxaan bindt zich aan de TP-receptor, die gewoonlijk wordt aangetroffen op bloedplaatjes, gladde spiercellen, endotheel en vaten. Ze oefenen vasoconstrictie uit op bloedvaten, aggregatie van bloedplaatjes en induceren de eerste stadia van coagulatie. Tx is met name betrokken bij de vermindering van de renale bloedstroom en de glomerulaire filtratiesnelheid.

Optimale dosering van aspirine. Gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat aspirine effectief is als antitrombotisch middel bij een dosering variërend van 50 tot 1500 mg/dag; klinische werkzaamheid op lange termijn vereist echter een dagelijkse dosering van 50 tot 100 mg/dag.

Patrono et al. beoordeelde een relatie tussen aspirinedosis en TxB2-niveaus. Deze studie toonde aan dat een enkele dosis van 100 mg geneesmiddel de concentratie van serumspiegels van Tx gedurende het eerste uur met 98% kon verlagen. Enkelvoudige doses van 100-400 mg konden na 24 en 48 uur met 94-98% worden verminderd, met een remmingspercentage tot 90-92% na 72 uur. Serum Tx daalde tot normale niveaus na een periode die compatibel is met de halfwaardetijd van bloedplaatjes. Meer dan 90% van de bloedplaatjesremming kon gedurende een maand worden gehandhaafd door elke 72 uur 200 mg aspirine te geven.

Aspirine, eicosanoïden en nierfunctie Zoals eerder vermeld, kan ASA de Tx-productie remmen door COX te remmen; COX zijn aanwezig in de nier in de macula densa, in de medulla en in het interstitium. In de macula densa lijkt dit enzym de renineproductie te bevorderen (bijv. zoutbeperking, gebruik van ACE-remmers, renovasculaire hypertensie).

Proefdiermodellen hebben aangetoond dat COX betrokken is bij de regulatie van de nierdoorbloeding. Met name in een muizenmodel werd na toediening van COX-remmers zoals aspirine en celecoxib een verbetering waargenomen in de renale plasmastroom en eGFR, wat suggereert dat Tx een rol speelt bij de progressie van nierbeschadiging.

Gegevens over de relatie tussen aspirine en de nierfunctie bij mensen zijn echter niet beschikbaar. In een recent werk dat een groot cohort van 800 patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren omvatte, werd het gebruik van aspirine geassocieerd met een verminderde progressie van eGFR <45 ml/min gedurende 2 jaar follow-up. In het bijzonder hadden patiënten die geen aspirine kregen een incidentie van GFR <45 ml/min van 15% versus 5% van degenen die werden behandeld met aspirine 100 mg/dag. Bovendien correleerden basale niveaus van urinaire excretie van TxB2 omgekeerd met het gebruik van aspirine en met de afname van eGFR bij follow-up.