2 型糖尿病患者におけるアスピリンと腎疾患の進行 (LEDA)

疫学データは、2 型糖尿病が世界中で流行する傾向があることを示しています。 実際、食物摂取量の増加、精製穀物の入手可能量の増加、身体活動の減少は、ほとんどの地域で悪影響を及ぼしました。 糖尿病に苦しむ人の数は、2000 年から 2030 年の間に 2 倍になると予想されています。最も重要な増加は、肥満の有病率が急速に増加している発展途上国で予想されています。 発展途上国とは異なり、ヨーロッパと米国では、糖尿病の発生率が高いのは、主に一般人口、特に糖尿病患者の平均余命の延長に関係しており、二次的には病気の発生率が高いことに関係しています。 カザーレ・モンフェラートの調査では、1988 年から 2000 年の期間に 44% (2.6% 対 3.8%) の増加が示されています。 糖尿病患者（体格指数、BMI > 30 kg / m2）の肥満率は 23% から 34% に増加しました。 65 歳未満の対象では 2 型糖尿病の有病率の増加は有意ではありませんでしたが (1.1% 対 1.7%)、65 歳を超える年齢層では増加が有意でした (6.5% 対 9.1%)。 特に、80 歳以上の有病率は 2 倍になったことが記録されました (3.5% 対 7.2%)。 トリノ研究の最新データによると、2003年の顕性糖尿病の有病率は4.9％でした。 したがって、15 年間 (1988 年から 2003 年) で感染者数は 2 倍になりました。 65～74歳の年齢層では有病率が13％に上昇し、74歳以上では14％に上昇した。 また、人口の 1.5 ～ 2% が誤診された糖尿病の影響を受けていると推定されています。

糖尿病の病態生理学は多因性です。 遺伝的感受性遺伝子座を超えて、多くの後天的な危険因子が病気の発症と進行に関与しています。 最も重要なのは、空腹時血糖値異常 (IFG) (オッズ比、OR = 11)、耐糖能異常 (IGT) (OR = 3.9)、体重 (過体重: OR = 3.4 および肥満: OR = 9.9)、脂質異常症 (OR = 1.6)、高血圧 (OR = 2.3)。

糖尿病の慢性合併症は血管性合併症と非血管性合併症に分けられます。 合併症を発症するリスクは高血糖の期間が長くなるにつれて増加し、通常は高血糖の 20 年目に明らかになります。 血管合併症は、微小血管（網膜症、腎症、神経障害）と大血管（冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患）にさらに分類されます。 特に、腎機能の悪化は糖尿病患者に特有の特徴であると考えられる。 糖尿病の成人における推定糸球体濾過量（eGFR）の年間低下は約 2.1 ～ 2.7 ml/min であると推定されています。

アスピリンと糖尿病 抗血栓薬としてのアセチルサリチル酸（アスピリン、ASA）の有効性と安全性は、血管合併症のリスク（一次予防）が低い一見健康な人と、リスクの高い患者の両方のさまざまなサブセットで評価されています。過去に心筋梗塞や急性虚血性脳卒中を起こしたことがある人など（二次予防）。 糖尿病患者は、ASA による治療を慎重に検討する必要がある重要なグループです。 血糖降下薬を服用している2型糖尿病患者は、以前に心筋梗塞を起こしている非糖尿病患者と比較して、同様の心血管リスクを有するという証拠は、心血管疾患の一次予防戦略として抗血小板薬を使用することを合理的にする可能性がある。 しかし、糖尿病患者の二次予防での ASA の使用については統合された証拠があるものの、一次予防での使用についてはコンセンサスがありません。これらの患者に対する ASA の使用は医師の裁量に任されています。

アスピリンの作用機序。 アスピリンは、シクロオキシゲナーゼ (COX) 酵素をブロックすることにより、トロンボキサン (Tx) A2 および他のプロスタグランジンの生成を阻害する効果的な抗血栓薬です。 COX には 2 つのアイソフォームが報告されています。COX-1 は広く発現しており、胃の細胞保護機能を果たします。COX-2 は外部刺激により主に炎症細胞や免疫細胞で発現します。 低用量の ASA は COX-1 を阻害することができますが、高用量では ASA は COX-1 酵素と COX-2 酵素の両方を阻害することができます。

ASA の抗血小板作用は、COX-1 のセリン 529 のアセチル化による血小板内の COX の特異的阻害を介します。 この酵素は、シクロオキシゲナーゼ活性 [アラキドン酸をプロスタグランジン G2 (PGG2) に変換する] とペルオキシダーゼ [PGG2 を、他の多くのプロスタグランジンや Tx の生化学的前駆体である PGH2 に変換する] の両方を持っています。 血小板では、この阻害効果により、プロスタグランジンと強力な血小板アゴニストである TxA2 の産生が減少します。 この阻害効果は不可逆的であるため、TxA2 媒介血小板凝集は新しい血小板の合成によってのみ回復できます。 したがって、ASA 投与後、血小板凝集は最大 7 日間阻害されます。

低用量のアスピリンで治療されている患者では、半減期が短く、生体外での血小板活性化に関連するアーチファクトがあるため、血清 TxB₂ レベルが TxA2 よりも COX-1 阻害の最も信頼できる in vivo 指標となります。

TxB2 の最も豊富な代謝物である 11-デヒドロ-TxB2 と 2.3-ジノル-TxB2 の尿中レベルは両方とも、血小板活性化の代用物質であることが証明されています。 11-デヒドロ-TxB₂ はより多く排泄され、半減期が長いため、マーカーとして選択されます。

トロンボキサンは、血小板、平滑筋細胞、内皮および血管に一般的に見られる TP 受容体に結合します。 それらは血管、血小板凝集に対して血管収縮機能を発揮し、凝固の初期段階を誘導します。 特に、Tx は腎血流と糸球体濾過量の減少に関与します。

アスピリンの最適な用量。 ランダム化プラセボ対照研究では、アスピリンが 50 ～ 1500 mg/日の用量で抗血栓薬として有効であることが示されています。ただし、長期的な臨床効果を得るには、1 日あたり 50 ～ 100 mg の投与量が必要です。

パトロノら。らは、アスピリン用量と TxB2 レベルの関係を評価しました。 この研究では、100 mg の薬剤を単回投与すると、最初の 1 時間で血清 Tx レベルの濃度を 98% 低下させることができることが示されました。 100～400 mgの単回投与では、24時間後および48時間後に94～98％減少することができ、72時間での阻害率は最大90～92％でした。 血小板半減期と一致する期間の後、血清 Tx は正常レベルに減少しました。 72 時間ごとに 200 mg のアスピリンを投与すると、血小板阻害の 90% 以上が 1 か月間維持できました。

アスピリン、エイコサノイドおよび腎機能 以前に報告されているように、ASA は COX を阻害することで Tx 産生を阻害することができます。 COX は腎臓の緻密斑、髄質、間質に存在します。 緻密斑では、この酵素はレニン生成を促進すると考えられます（例: 塩分制限、ACE阻害剤の使用、腎血管性高血圧）。

実験動物モデルは、COX が腎血流の調節に関与していることを実証しました。 特に、マウス動物モデルでは、アスピリンやセレコキシブなどの COX 阻害剤の投与後、腎血漿流量と eGFR の改善が観察され、腎障害の進行における Tx の役割が示唆されています。

しかし、ヒトにおけるアスピリンと腎機能の関係に関するデータは入手できません。 非弁膜症性心房細動患者800人からなる大規模コホートを対象とした最近の研究では、アスピリンの使用により、2年間の追跡期間中のeGFR <45 ml/minの進行抑制と関連していた。 特に、アスピリンを投与されていない患者では、GFR < 45 ml/min の発生率が 15% であったのに対し、アスピリン 100 mg/日で治療した患者では 5% でした。 さらに、TxB2 の尿中排泄の基礎レベルは、アスピリンの使用および追跡調査時の eGFR の減少と逆相関していました。