Aspirin och njursjukdomsprogression hos patienter med typ 2-diabetes (LEDA)

Epidemiologiska data visar att typ 2-diabetes har en epidemisk trend över hela världen. Det ökade födointaget, den större tillgången på raffinerade spannmål och minskad fysisk aktivitet hade faktiskt negativa effekter på de flesta områden. Det förväntas att antalet personer som lider av diabetes kommer att fördubblas under perioden 2000-2030. Den viktigaste ökningen väntas i utvecklingsländer, där förekomsten av fetma har ökat snabbt. Till skillnad från utvecklingsländer är den högre förekomsten av diabetes i Europa och USA främst relaterad till den ökade livslängden för befolkningen i allmänhet och diabetiker i synnerhet, och sekundärt till den högre förekomsten av sjukdomen. Casale Monferrato-studien indikerar en ökning med 44 % (2,6 % mot 3,8 %) under perioden 1988-2000. Prevalensen av fetma hos diabetespatienter (Body Mass Index, BMI> 30 kg/m2) ökade från 23 % till 34 %. Medan hos försökspersoner i åldern <65 år var ökningen av prevalensen av typ 2-diabetes icke-signifikant (1,1 % mot 1,7 %), i åldersgruppen > 65 år var ökningen signifikant (6,5 % mot 9,1 %). I synnerhet registrerades en fördubbling av prevalensen i åldern ≥80 år (3,5 % mot 7,2 %). De senaste uppgifterna från Turin-studien visar att 2003 var prevalensen av öppen diabetes 4,9 % 2003. Det skedde således en fördubbling av fallen under en period av 15 år (1988-2003); i åldersgruppen 65-74 år steg prevalensen till 13 % och i åldern > 74 år till 14 %. Man uppskattar också att 1,5-2 % av befolkningen är drabbade av feldiagnostiserad diabetes.

Diabetes patofysiologi är multifaktoriell. Utöver genetiska mottaglighetsställen är många förvärvade riskfaktorer involverade i utvecklingen och progressionen av sjukdomen. De viktigaste är nedsatt fasteglukos (IFG) (oddskvot, OR = 11), nedsatt glukostolerans (IGT) (OR = 3,9), vikten (övervikt: OR = 3,4 och fetma: OR = 9,9), dyslipidemi (ELLER) = 1,6), hypertoni (OR = 2,3).

Kroniska komplikationer av diabetes kan delas in i vaskulära och icke-vaskulära. Risken för att utveckla komplikationer ökar med varaktigheten av hyperglykemi, och blir vanligtvis uppenbar under det andra decenniet av hyperglykemi. Vaskulära komplikationer är vidare uppdelade i mikrovaskulära (retinopati, nefropati och neuropati) och makrovaskulära (kransartärsjukdom, perifer artärsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom). Speciellt tycks försämringen av njurfunktionen vara en speciell egenskap hos patienter som lider av diabetes. Det uppskattas att den årliga minskningen av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) hos vuxna diabetiker är cirka 2,1-2,7 ml/min.

Aspirin och diabetes Effekten och säkerheten av acetylsalicylsyra (aspirin, ASA) som ett antitrombotiskt medel har utvärderats i olika undergrupper, både hos till synes friska personer med låg risk för vaskulära komplikationer (primär prevention) och hos högriskpatienter, såsom de med en tidigare hjärtinfarkt eller akut ischemisk stroke (sekundär prevention). Diabetespatienter utgör en viktig grupp där behandling med ASA bör övervägas noggrant. Bevisen för att patienter med typ 2-diabetes som tar glukossänkande medel har liknande kardiovaskulär risk jämfört med icke-diabetiker med en tidigare hjärtinfarkt, skulle kunna göra det rimligt att använda ett trombocythämmande läkemedel som primär förebyggande strategi för kardiovaskulära sjukdomar. Men även om det finns konsoliderade bevis om användningen av ASA för sekundär prevention hos diabetespatienter, finns det ingen konsensus om användningen i primär prevention; ASA-användning hos dessa patienter är efter läkares bedömning.

Verkningsmekanism för aspirin. Aspirin är ett effektivt antitrombotiskt medel som hämmar produktionen av tromboxan (Tx) A2 och andra prostaglandiner genom att blockera enzymet cyklooxygenas (COX). Det har beskrivits två isoformer av COX, COX-1, som är brett uttryckt och som spelar en funktion av gastriskt cytoskydd, och COX-2 uttryckt på yttre stimuli och huvudsakligen i inflammatoriska celler och immunceller. Lågdoserad ASA kan hämma COX-1, medan ASA vid hög dos kan hämma både COX-1 och COX-2 enzymer.

Den trombocytdämpande effekten av ASA sker via specifik hämning av COX i trombocyter, genom acetylering av serin-529 av COX-1. Detta enzym har både cyklooxygenasaktivitet [omvandlar arakidonat till prostaglandin G2 (PGG2)] och peroxidas [omvandlar PGG2 till PGH2, den biokemiska prekursorn för många andra prostaglandiner och Tx]. I trombocyter har denna hämmande effekt som ett resultat minskad produktion av prostaglandiner och TxA2, som är en stark trombocytagonist. Denna hämmande effekt är irreversibel så att TxA2-medierad trombocytaggregation kan återställas endast genom syntes av nya blodplättar. Efter administrering av ASA hämmas således trombocytaggregationen upp till 7 dagar.

Hos patienter som behandlas med låga doser av acetylsalicylsyra är serum-TxB2-nivån en mycket pålitlig in vivo-indikator för COX-1-hämning än TxA2, på grund av dess korta halveringstid och artefakter associerade med trombocytaktivering ex vivo.

Både urinnivåer av 11-dehydro-TxB2 och 2,3-dinor-TxB2, den vanligaste metaboliten av TxB2, har visat sig vara trombocytaktiveringssurrogat. Eftersom 11-dehydro-TxB2 utsöndras i högre mängder och har en längre halveringstid, är den valda markören.

Tromboxan binder till TP-receptorn, som vanligtvis finns på blodplättar, glatta muskelceller, endotel och kärl. De utövar vasokonstriktionsfunktion på blodkärlen, blodplättsaggregation och inducerar de inledande stadierna av koagulation. I synnerhet är Tx involverad i minskningen av njurblodflödet och glomerulär filtrationshastighet.

Optimal dosering av aspirin. Randomiserade placebokontrollerade studier har visat att acetylsalicylsyra är effektivt som ett antitrombotiskt medel vid en dos som sträcker sig från 50 till 1500 mg/dag; Långsiktig klinisk effekt kräver dock en daglig dos på 50 upp till 100 mg/dag.

Patrono et al. bedömde ett samband mellan aspirindos och TxB2-nivåer. Denna studie visade att en engångsdos på 100 mg läkemedel kunde minska koncentrationen av serumnivåer av Tx med 98 % under den första timmen. Enstaka doser på 100-400 mg kunde minska med 94-98% efter 24 och 48 timmar, med en hämningshastighet på upp till 90-92% efter 72 timmar. Serum Tx minskade till normala nivåer efter en period som var kompatibel med trombocythalveringstiden. Mer än 90 % av trombocythämningen kunde bibehållas under en månad genom att ge 200 mg aspirin var 72:e timme.

Aspirin, eikosanoider och njurfunktion Som tidigare rapporterats kan ASA hämma Tx-produktion genom att hämma COX; COX finns i njuren i gula fläcken, i märgen och i interstitium. I gula fläcken verkar detta enzym gynna reninproduktion (t.ex. saltrestriktion, användning av ACE-hämmare, renovaskulär hypertoni).

Experimentella djurmodeller har visat att COX är involverat i reglering av njurblodflödet. I synnerhet, i en murin djurmodell, efter administrering av COX-hämmare såsom acetylsalicylsyra och celecoxib, observerades en förbättring av njurplasmaflödet och eGFR, vilket tyder på en roll för Tx i utvecklingen av njurskada.

Data om sambandet mellan aspirin och njurfunktion hos människor finns dock inte tillgängliga. I ett färskt arbete som inkluderade en stor kohort på 800 patienter med icke-klaffförmaksflimmer, var användningen av acetylsalicylsyra associerad med en minskad progression av eGFR <45 ml/min under 2 års uppföljning. Speciellt patienter som inte fick acetylsalicylsyra hade en incidens av GFR <45 ml/min på 15 % jämfört med 5 % av de som behandlades med aspirin 100 mg/dag. Dessutom korrelerade basala nivåer av urinutsöndring av TxB2 omvänt med användningen av aspirin och med minskningen av eGFR vid uppföljning.