제2형 당뇨병 환자에서 아스피린과 신질환 진행 (LEDA)

역학 데이터에 따르면 제2형 당뇨병은 전 세계적으로 유행하는 경향이 있습니다. 음식 섭취의 증가, 정제된 곡물의 가용성 증가 및 신체 활동의 감소는 실제로 대부분의 영역에서 부정적인 영향을 미쳤습니다. 2000-2030년에는 당뇨병으로 고통받는 사람들의 수가 두 배가 될 것으로 예상됩니다. 가장 중요한 증가는 비만 유병률이 급격히 증가한 개발도상국에서 예상됩니다. 개발도상국과 달리 유럽과 미국에서 당뇨병 발병률이 높은 것은 주로 일반 인구 및 특히 당뇨병 환자의 기대 수명 증가와 관련이 있으며 이차적으로 질병 발병률이 높아졌습니다. Casale Monferrato 연구는 1988-2000년 기간 동안 44%(2.6% 대 3.8%)의 증가를 나타냅니다. 당뇨병 환자(Body Mass Index, BMI> 30 kg/m2)의 비만 유병률은 23%에서 34%로 증가했습니다. 65세 미만의 피험자에서 제2형 당뇨병 유병률의 증가는 유의하지 않은 반면(1.1% 대 1.7%), 65세 이상의 피험자에서는 증가가 유의미했습니다(6.5% 대 9.1%). 특히, 80세 이상에서 유병률이 두 배로 증가했습니다(3.5% vs. 7.2%). Turin 연구의 가장 최근 데이터에 따르면 2003년 현성 당뇨병의 유병률은 2003년에 4.9%였습니다. 따라서 15년(1988-2003) 동안 사례가 두 배로 증가했습니다. 65-74세 연령군에서 유병률은 13%로, 74세 이상에서는 14%로 증가했습니다. 또한 인구의 1.5-2%가 당뇨병으로 잘못 진단된 영향을 받는 것으로 추정됩니다.

당뇨병의 병리생리학은 다인성이다. 유전적 감수성 유전자좌 외에도 많은 후천적 위험 인자가 질병의 발달과 진행에 관여합니다. 가장 중요한 것은 공복 혈당 장애(IFG)(교차비, OR = 11), 내당능 장애(IGT)(OR = 3.9), 체중(과체중: OR = 3.4 및 비만: OR = 9.9), 이상지질혈증(OR = 9.9)입니다. = 1.6), 고혈압(OR = 2.3).

당뇨병의 만성 합병증은 혈관성 합병증과 비혈관성 합병증으로 나눌 수 있습니다. 합병증 발생 위험은 고혈당증의 지속 기간에 따라 증가하며 일반적으로 고혈당증의 두 번째 10년에 명백해집니다. 혈관 합병증은 다시 미세혈관(망막병증, 신병증, 신경병증)과 대혈관(관상동맥질환, 말초동맥질환, 뇌혈관질환)으로 세분된다. 특히 신기능의 악화는 당뇨병을 앓고 있는 환자들의 특유의 특성으로 보인다. 당뇨병 성인의 추정 사구체 여과율(eGFR)의 연간 감소는 약 2.1-2.7 ml/min인 것으로 추정됩니다.

아스피린과 당뇨병 항혈전제로서 아세틸살리실산(아스피린, ASA)의 효능과 안전성은 혈관 합병증(1차 예방)의 위험이 낮은 겉보기에 건강한 사람과 고위험 환자 모두에서 다양한 하위 집합에서 평가되었습니다. 이전에 심근경색 또는 급성 허혈성 뇌졸중이 있는 환자(2차 예방). 당뇨병 환자는 ASA 치료를 신중하게 고려해야 하는 중요한 그룹을 나타냅니다. 혈당 강하제를 복용하는 제2형 당뇨병 환자가 이전의 심근경색이 있는 비당뇨병 환자와 비교하여 심혈관 위험이 유사하다는 증거는 심혈관 질환에 대한 일차 예방 전략으로 항혈소판제를 사용하는 것을 합리적으로 만들 수 있습니다. 그러나 당뇨병 환자의 2차 예방을 위해 ASA를 사용하는 것에 대한 통합된 증거가 있지만 1차 예방에서의 사용에 대한 합의는 없습니다. 이러한 환자에 대한 ASA 사용은 의사의 재량에 따릅니다.

아스피린의 작용기전. 아스피린은 사이클로옥시게나제(COX) 효소를 차단하여 트롬복산(Tx) A2 및 기타 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 효과적인 항혈전제입니다. COX의 2가지 이소형, 즉 광범위하게 발현되고 위 세포 보호 기능을 하는 COX-1 및 외부 자극에 의해 주로 염증 및 면역 세포에서 발현되는 COX-2가 기술되어 있다. 저용량 ASA는 COX-1을 억제할 수 있는 반면 고용량에서는 ASA가 COX-1 및 COX-2 효소를 모두 억제할 수 있습니다.

ASA의 항혈소판 작용은 COX-1의 세린-529의 아세틸화를 통해 혈소판에서 COX의 특이적 억제를 통해 이루어집니다. 이 효소는 시클로옥시게나제 활성[아라키도네이트를 프로스타글란딘 G2(PGG2)로 전환]과 퍼옥시다제[PGG2를 다른 많은 프로스타글란딘과 Tx의 생화학적 전구체인 PGH2로 전환]을 모두 가지고 있습니다. 혈소판에서 이러한 억제 효과는 결과적으로 강력한 혈소판 작용제인 프로스타글란딘 및 TxA2의 생성을 감소시킵니다. 이 억제 효과는 비가역적이어서 TxA2 매개 혈소판 응집은 새로운 혈소판 합성을 통해서만 회복될 수 있습니다. 따라서 ASA 투여 후 7일까지 혈소판 응집이 억제된다.

저용량 아스피린으로 치료받은 환자의 경우 혈청 TxB₂ 수준은 반감기가 짧고 생체 외에서 혈소판 활성화와 관련된 인공물 때문에 TxA2보다 COX-1 억제의 가장 신뢰할 수 있는 생체 내 지표입니다.

TxB₂의 가장 풍부한 대사산물인 11-dehydro-TxB₂와 2.3-dinor-TxB₂의 소변 수준은 모두 혈소판 활성화 대용물로 입증되었습니다. 11-dehydro-TxB₂는 더 많은 양으로 배설되고 반감기가 더 길기 때문에 선택 마커입니다.

트롬복산은 혈소판, 평활근 세포, 내피 및 혈관에서 일반적으로 발견되는 TP 수용체에 결합합니다. 그들은 혈관에 혈관 수축 기능을 발휘하고 혈소판 응집을 일으키며 응고 초기 단계를 유도합니다. 특히, Tx는 신장 혈류 및 사구체 여과율의 감소를 수반한다.

아스피린의 최적 복용량. 무작위 위약 대조 연구에 따르면 아스피린은 50~1500mg/일의 용량에서 항혈전제로 효과적입니다. 그러나 장기간의 임상적 효능을 위해서는 1일 50~100mg의 용량이 필요합니다.

Patrono et al. 아스피린 복용량과 TxB2 수준 사이의 관계를 평가했습니다. 이 연구는 100mg의 단일 용량의 약물이 처음 1시간 동안 Tx의 혈청 농도를 98%까지 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 100~400mg의 단일 용량은 24시간 및 48시간 후에 94~98% 감소할 수 있었고 72시간에 최대 90~92%의 억제율을 보였습니다. 혈청 Tx는 혈소판 반감기와 일치하는 기간 후에 정상 수준으로 감소했습니다. 72시간마다 200mg의 아스피린을 투여함으로써 90% 이상의 혈소판 억제가 한 달 동안 유지될 수 있었습니다.

아스피린, 에이코사노이드 및 신장 기능 이전에 보고된 바와 같이 ASA는 COX를 억제함으로써 Tx 생산을 억제할 수 있습니다. COX는 신장의 치밀반, 수질 및 간질에 존재합니다. 치밀반에서 이 효소는 레닌 생산을 선호하는 것으로 보입니다(예: 염 제한, ACE 억제제 사용, 신혈관 고혈압).

실험 동물 모델은 COX가 신장 혈류 조절에 관여한다는 것을 입증했습니다. 특히 쥐 동물 모델에서 아스피린, 셀레콕시브와 같은 COX 억제제 투여 후 신장 혈장 흐름과 eGFR의 개선이 관찰되어 신장 손상 진행에 Tx의 역할을 시사합니다.

그러나 인간의 아스피린과 신장 기능의 관계에 대한 데이터는 없습니다. 비판막성 심방 세동 환자 800명의 대규모 코호트를 포함하는 최근 연구에서 아스피린 사용은 2년의 추적 기간 동안 eGFR <45 ml/min의 진행 감소와 관련이 있었습니다. 특히, 아스피린을 투여받지 않은 환자의 GFR <45 ml/min 발생률은 15%, 아스피린 100 mg/day 투여군은 5%였습니다. 또한, TxB2의 기본 소변 배설 수준은 아스피린 사용 및 후속 조치에서 eGFR 감소와 반비례 관계가 있었습니다.