Аспирин и прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (LEDA)

Эпидемиологические данные показывают, что диабет 2 типа имеет эпидемическую тенденцию во всем мире. Увеличение потребления пищи, большая доступность рафинированного зерна и снижение физической активности фактически имели негативные последствия в большинстве районов. Ожидается, что число людей, страдающих диабетом, удвоится в период с 2000 по 2030 год. Наиболее значительный рост ожидается в развивающихся странах, где быстро увеличилась распространенность ожирения. В отличие от развивающихся стран, в Европе и США более высокая заболеваемость диабетом в первую очередь связана с увеличением продолжительности жизни населения в целом и больных диабетом в частности, а во вторую очередь — с более высокой заболеваемостью. Исследование Casale Monferrato указывает на увеличение на 44% (2,6% против 3,8%) в период 1988-2000 гг. Распространенность ожирения у больных сахарным диабетом (индекс массы тела, ИМТ > 30 кг/м2) увеличилась с 23% до 34%. В то время как у лиц в возрасте до 65 лет увеличение распространенности диабета 2 типа было незначительным (1,1% против 1,7%), в возрастной группе > 65 лет увеличение было значительным (6,5% против 9,1%). В частности, зафиксировано удвоение распространенности в возрасте ≥80 лет (3,5% против 7,2%). Самые последние данные Туринского исследования показывают, что в 2003 году распространенность явного диабета составляла 4,9% в 2003 году. Таким образом, за 15 лет (1988-2003 гг.) произошло удвоение заболеваемости; в возрастной группе 65-74 лет распространенность возросла до 13%, а в возрасте >74 лет до 14%. Также подсчитано, что 1,5-2% населения страдают неправильно диагностированным диабетом.

Патофизиология диабета многофакторна. Помимо локусов генетической предрасположенности, в развитии и прогрессировании заболевания участвует множество приобретенных факторов риска. Наиболее важными из них являются нарушение уровня глюкозы натощак (НГН) (отношение шансов, ОШ = 11), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (ОШ = 3,9), вес (избыточный вес: ОШ = 3,4 и ожирение: ОШ = 9,9), дислипидемия (ОШ = 9,9). = 1,6), артериальная гипертензия (ОШ = 2,3).

Хронические осложнения сахарного диабета можно разделить на сосудистые и несосудистые. Риск развития осложнений возрастает с увеличением продолжительности гипергликемии и обычно становится очевидным на втором десятилетии гипергликемии. Сосудистые осложнения подразделяются на микрососудистые (ретинопатия, нефропатия и невропатия) и макрососудистые (ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания). В частности, ухудшение функции почек, по-видимому, является характерной чертой больных, страдающих диабетом. Подсчитано, что ежегодное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) у взрослых больных сахарным диабетом составляет примерно 2,1–2,7 мл/мин.

Аспирин и сахарный диабет Эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты (аспирина, АСК) как антитромботического средства оценивали в различных подгруппах, как у практически здоровых людей с низким риском сосудистых осложнений (первичная профилактика), так и у пациентов с высоким риском, например, при перенесенном ранее инфаркте миокарда или остром ишемическом инсульте (вторичная профилактика). Больные сахарным диабетом представляют собой важную группу, для которой следует тщательно рассмотреть вопрос о лечении АСК. Доказательства того, что пациенты с диабетом 2 типа, принимающие сахароснижающие препараты, имеют сходный риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами без диабета с перенесенным инфарктом миокарда, могут сделать обоснованным использование антитромбоцитарного препарата в качестве стратегии первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, несмотря на то, что имеются сводные данные об использовании АСК для вторичной профилактики у пациентов с диабетом, единого мнения относительно использования в первичной профилактике нет; Использование АСК у этих пациентов остается на усмотрение врача.

Механизм действия аспирина. Аспирин является эффективным антитромботическим средством, которое ингибирует продукцию тромбоксана (Тх) А2 и других простагландинов путем блокирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Описаны две изоформы ЦОГ, ЦОГ-1, которая широко экспрессируется и выполняет функцию цитозащиты желудка, и ЦОГ-2, экспрессируемая при внешних раздражителях и главным образом в воспалительных и иммунных клетках. АСК в низких дозах может ингибировать ЦОГ-1, в то время как в высоких дозах АСК может ингибировать как ферменты ЦОГ-1, так и ферменты ЦОГ-2.

Антитромбоцитарное действие АСК осуществляется посредством специфического ингибирования ЦОГ в тромбоцитах посредством ацетилирования серина-529 ЦОГ-1. Этот фермент обладает как циклооксигеназной активностью [превращает арахидонат в простагландин G2 (PGG2)], так и пероксидазой [превращает PGG2 в PGH2, биохимический предшественник многих других простагландинов и Tx]. В тромбоцитах этот ингибирующий эффект приводит к снижению продукции простагландинов и ТхА2, который является сильным агонистом тромбоцитов. Этот ингибирующий эффект является необратимым, так что опосредованная TxA2 агрегация тромбоцитов может быть восстановлена ​​только за счет синтеза новых тромбоцитов. Таким образом, после введения АСК агрегация тромбоцитов угнетается до 7 дней.

У пациентов, получавших низкие дозы аспирина, уровень TxB₂ в сыворотке является наиболее надежным индикатором ингибирования ЦОГ-1 in vivo, чем TxA2, из-за его короткого периода полувыведения и артефактов, связанных с активацией тромбоцитов ex vivo.

Было доказано, что уровни 11-дегидро-TxB₂ и 2,3-динор-TxB₂, наиболее распространенного метаболита TxB₂, в моче являются суррогатами активации тромбоцитов. Поскольку 11-дегидро-TxB₂ выводится из организма в больших количествах и имеет более длительный период полувыведения, он является маркером выбора.

Тромбоксан связывается с рецептором TP, обычно обнаруживаемым на тромбоцитах, гладкомышечных клетках, эндотелии и сосудах. Они оказывают вазоконстрикторную функцию на кровеносные сосуды, агрегацию тромбоцитов и индуцируют начальные стадии коагуляции. В частности, Тх вызывает снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

Оптимальная дозировка аспирина. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что аспирин эффективен как антитромботическое средство в дозах от 50 до 1500 мг/день; однако длительная клиническая эффективность требует суточной дозы от 50 до 100 мг/сут.

Патроно и др. оценили взаимосвязь между дозой аспирина и уровнями TxB2. Это исследование показало, что однократный прием 100 мг препарата смог снизить на 98% концентрацию сывороточного уровня Тх в течение первого часа. Однократные дозы 100–400 мг способны снижать активность на 94–98 % через 24 и 48 часов со степенью ингибирования до 90–92 % через 72 часа. Сывороточный Tx снизился до нормального уровня после периода, совместимого с периодом полураспада тромбоцитов. Ингибирование тромбоцитов более чем на 90% может поддерживаться в течение одного месяца при приеме 200 мг аспирина каждые 72 часа.

Аспирин, эйкозаноиды и функция почек Как сообщалось ранее, АСК способна ингибировать выработку Тх путем ингибирования ЦОГ; ЦОГ присутствуют в почках в плотном пятне, в мозговом веществе и в интерстиции. В плотном пятне этот фермент, по-видимому, способствует выработке ренина (напр. ограничение соли, применение ингибиторов АПФ, реноваскулярная гипертензия).

На экспериментальных моделях животных показано, что ЦОГ участвует в регуляции почечного кровотока. В частности, в мышиной модели животных после введения ингибиторов ЦОГ, таких как аспирин и целекоксиб, наблюдалось улучшение почечного плазмотока и рСКФ, что указывает на роль Тх в прогрессировании почечного повреждения.

Однако данные о взаимосвязи между аспирином и функцией почек у человека отсутствуют. В недавней работе, включавшей большую когорту из 800 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, применение аспирина ассоциировалось со снижением прогрессирования рСКФ <45 мл/мин в течение 2 лет наблюдения. В частности, у пациентов, не получавших аспирин, частота СКФ <45 мл/мин составляла 15 % по сравнению с 5 % у тех, кто принимал аспирин в дозе 100 мг/сут. Кроме того, базальные уровни экскреции TxB2 с мочой обратно коррелировали с применением аспирина и снижением рСКФ при последующем наблюдении.