Aspirina e progressione della malattia renale in pazienti con diabete di tipo 2 (LEDA)

I dati epidemiologici mostrano che il diabete di tipo 2 ha un andamento epidemico in tutto il mondo. L'aumento dell'assunzione di cibo, la maggiore disponibilità di cereali raffinati e la riduzione dell'attività fisica hanno avuto, infatti, effetti negativi nella maggior parte delle aree. Si prevede che il numero di persone affette da diabete raddoppierà nel periodo 2000-2030. L'aumento più importante è previsto nei paesi in via di sviluppo, dove la prevalenza dell'obesità è aumentata rapidamente. A differenza dei paesi in via di sviluppo, in Europa e negli Stati Uniti la maggiore incidenza del diabete è principalmente correlata all'aumento dell'aspettativa di vita della popolazione generale e dei diabetici in particolare, e secondaria alla maggiore incidenza della malattia. Lo Studio di Casale Monferrato indica un aumento del 44% (2,6% vs. 3,8%) nel periodo 1988-2000. La prevalenza dell'obesità nei pazienti diabetici (Body Mass Index, BMI > 30 kg/m2) è aumentata dal 23% al 34%. Mentre nei soggetti di età <65 anni l'aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 non è stato significativo (1,1% vs. 1,7%), nella fascia di età >65 anni l'aumento è stato significativo (6,5% vs. 9,1%). In particolare è stato registrato un raddoppio della prevalenza nella fascia di età ≥80 anni (3,5% vs. 7,2%). I dati più recenti dello Studio di Torino mostrano che nel 2003 la prevalenza del diabete conclamato era del 4,9% nel 2003. Si è così registrato un raddoppio dei casi nell'arco di 15 anni (1988-2003); nella fascia di età 65-74 anni la prevalenza sale al 13% e nella fascia di età >74 anni al 14%. Si stima inoltre che l'1,5-2% della popolazione sia affetto da diabete diagnosticato erroneamente.

La fisiopatologia del diabete è multifattoriale. Oltre ai loci di suscettibilità genetica, molti fattori di rischio acquisiti sono coinvolti nello sviluppo e nella progressione della malattia. I più importanti sono l'alterata glicemia a digiuno (IFG) (odds ratio, OR = 11), l'alterata tolleranza al glucosio (IGT) (OR = 3,9), il peso (sovrappeso: OR = 3,4 e obesità: OR = 9,9), la dislipidemia (OR = 1,6), ipertensione (OR = 2,3).

Le complicanze croniche del diabete possono essere suddivise in vascolari e non vascolari. Il rischio di sviluppare complicanze aumenta con la durata dell'iperglicemia e di solito diventa evidente nella seconda decade dell'iperglicemia. Le complicanze vascolari sono ulteriormente suddivise in microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovascolari (coronaropatia, arteriopatia periferica, malattia cerebrovascolare). In particolare, il peggioramento della funzione renale sembra essere una caratteristica peculiare dei pazienti affetti da diabete. Si stima che il declino annuale della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) negli adulti diabetici sia di circa 2,1-2,7 ml/min.

Aspirina e diabete L'efficacia e la sicurezza dell'acido acetilsalicilico (aspirina, ASA) come agente antitrombotico è stata valutata in diversi sottogruppi, sia in soggetti apparentemente sani a basso rischio di complicanze vascolari (prevenzione primaria), sia in pazienti ad alto rischio, come quelli con un precedente infarto miocardico o ictus ischemico acuto (prevenzione secondaria). I pazienti diabetici rappresentano un gruppo importante in cui il trattamento con ASA deve essere considerato attentamente. L'evidenza che i pazienti diabetici di tipo 2 che assumono farmaci ipoglicemizzanti hanno un rischio cardiovascolare simile rispetto ai non diabetici con un pregresso infarto miocardico, potrebbe rendere ragionevole l'uso di un farmaco antipiastrinico come strategia di prevenzione primaria per le malattie cardiovascolari. Tuttavia, mentre esistono evidenze consolidate sull'uso dell'ASA per la prevenzione secondaria nei pazienti diabetici, non c'è consenso sull'uso in prevenzione primaria; L'uso di ASA in questi pazienti è a discrezione del medico.

Meccanismo d'azione dell'aspirina. L'aspirina è un efficace agente antitrombotico che inibisce la produzione di trombossano (Tx) A2 e di altre prostaglandine bloccando l'enzima cicloossigenasi (COX). Sono state descritte due isoforme di COX, la COX-1, che è ampiamente espressa e che svolge una funzione di citoprotezione gastrica, e la COX-2 espressa su stimoli esterni e principalmente nelle cellule infiammatorie e immunitarie. L'ASA a basso dosaggio può inibire la COX-1, mentre ad alto dosaggio l'ASA può inibire sia gli enzimi COX-1 che COX-2.

L'azione antipiastrinica dell'ASA avviene attraverso l'inibizione specifica della COX nelle piastrine, attraverso l'acetilazione della serina-529 della COX-1. Questo enzima possiede sia l'attività ciclossigenasica [che converte l'arachidonato in prostaglandina G2 (PGG2)] sia la perossidasi [che converte PGG2 in PGH2, il precursore biochimico di molte altre prostaglandine e Tx]. Nelle piastrine, questo effetto inibitorio ha come conseguenza la ridotta produzione di prostaglandine e di TxA2, che è un forte agonista piastrinico. Questo effetto inibitorio è irreversibile in modo che l'aggregazione piastrinica mediata da TxA2 possa essere ripristinata solo attraverso la sintesi di nuove piastrine. Pertanto, dopo la somministrazione di ASA, l'aggregazione piastrinica è inibita fino a 7 giorni.

Nei pazienti trattati con basse dosi di aspirina, il livello sierico di TxB₂ è un indicatore in vivo più affidabile dell'inibizione di COX-1 rispetto a TxA2, a causa della sua breve emivita e degli artefatti associati all'attivazione piastrinica ex vivo.

Entrambi i livelli urinari di 11-deidro-TxB₂ e 2,3-dinor-TxB₂, il metabolita più abbondante di TxB₂, hanno dimostrato di essere surrogati dell'attivazione piastrinica. Poiché l'11-deidro-TxB₂ viene escreto in quantità maggiori e ha un'emivita più lunga, è il marcatore di scelta.

Il trombossano si lega al recettore TP, che si trova comunemente su piastrine, cellule muscolari lisce, endotelio e vasi. Esercitano funzione di vasocostrizione sui vasi sanguigni, aggregazione piastrinica e inducono le fasi iniziali della coagulazione. In particolare, Tx è coinvolto nella riduzione del flusso sanguigno renale e della velocità di filtrazione glomerulare.

Dosaggio ottimale dell'aspirina. Studi randomizzati controllati con placebo hanno dimostrato che l'aspirina è efficace come agente antitrombotico a dosaggi compresi tra 50 e 1500 mg/die; tuttavia, l'efficacia clinica a lungo termine richiede un dosaggio giornaliero compreso tra 50 e 100 mg/giorno.

Patrono et al. valutato una relazione tra dose di aspirina e livelli di TxB2. Questo studio ha dimostrato che una singola dose di 100 mg di farmaco è stata in grado di ridurre del 98% la concentrazione dei livelli sierici di Tx durante la prima ora. Dosi singole di 100-400 mg sono state in grado di ridursi del 94-98% dopo 24 e 48 ore, con un tasso di inibizione fino al 90-92% a 72 ore. La Tx sierica è scesa a livelli normali dopo un periodo compatibile con l'emivita piastrinica. Più del 90% dell'inibizione piastrinica potrebbe essere mantenuta per un mese somministrando 200 mg di aspirina ogni 72 ore.

Aspirina, eicosanoidi e funzione renale Come riportato in precedenza, l'ASA è in grado di inibire la produzione di Tx inibendo la COX; Le COX sono presenti nel rene nella macula densa, nel midollo e nell'interstizio. Nella macula densa questo enzima sembra favorire la produzione di renina (es. restrizione salina, uso di ACE-inibitori, ipertensione nefrovascolare).

Modelli animali sperimentali hanno dimostrato che le COX sono coinvolte nella regolazione del flusso sanguigno renale. In particolare, in un modello animale murino, dopo la somministrazione di inibitori della COX come aspirina e celecoxib, è stato osservato un miglioramento del flusso plasmatico renale e dell'eGFR, suggerendo un ruolo del Tx nella progressione del danno renale.

Tuttavia, non sono disponibili dati sulla relazione tra aspirina e funzionalità renale nell'uomo. In un recente lavoro che ha incluso un'ampia coorte di 800 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, l'uso di aspirina è stato associato a una ridotta progressione di eGFR <45 ml/min durante 2 anni di follow-up. In particolare, i pazienti che non ricevevano aspirina avevano un'incidenza di GFR <45 ml/min del 15% vs. 5% di quelli trattati con aspirina 100 mg/die. Inoltre, i livelli basali di escrezione urinaria di TxB2, correlavano inversamente con l'uso di aspirina e con la diminuzione di eGFR al follow-up.