Aspirine et progression de la maladie rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 (LEDA)

Les données épidémiologiques montrent que le diabète de type 2 a une tendance épidémique dans le monde. L'augmentation de l'apport alimentaire, la plus grande disponibilité de céréales raffinées et la réduction de l'activité physique ont eu, en fait, des effets négatifs dans la plupart des régions. On s'attend à ce que le nombre de personnes souffrant de diabète double au cours de la période 2000-2030. L'augmentation la plus importante est attendue dans les pays en développement, où la prévalence de l'obésité a rapidement augmenté. Contrairement aux pays en développement, en Europe et aux États-Unis, l'incidence plus élevée du diabète est principalement liée à l'augmentation de l'espérance de vie de la population générale et des personnes diabétiques en particulier, et secondaire à l'incidence plus élevée de la maladie. L'étude Casale Monferrato indique une augmentation de 44% (2,6% contre 3,8%) au cours de la période 1988-2000. La prévalence de l'obésité chez les patients diabétiques (Indice de Masse Corporelle, IMC > 30 kg/m2) est passée de 23 % à 34 %. Alors que chez les sujets âgés de moins de 65 ans, l'augmentation de la prévalence du diabète de type 2 était non significative (1,1 % vs 1,7 %), dans la tranche d'âge > 65 ans, l'augmentation était significative (6,5 % vs 9,1 %). En particulier, un doublement de la prévalence chez les ≥80 ans a été enregistré (3,5% vs 7,2%). Les données les plus récentes de l'étude de Turin montrent qu'en 2003, la prévalence du diabète manifeste était de 4,9 % en 2003. Ainsi, il y a eu un doublement des cas sur une période de 15 ans (1988-2003) ; dans la tranche d'âge 65-74 ans, la prévalence s'élevait à 13 % et dans la tranche d'âge > 74 ans à 14 %. On estime également que 1,5 à 2 % de la population est touchée par un diabète mal diagnostiqué.

La physiopathologie du diabète est multifactorielle. Au-delà des loci de susceptibilité génétique, de nombreux facteurs de risque acquis sont impliqués dans le développement et la progression de la maladie. Les plus importants sont l'altération de la glycémie à jeun (IFG) (odds ratio, OR = 11), l'altération de la tolérance au glucose (IGT) (OR = 3,9), le poids (surpoids : OR = 3,4 et obésité : OR = 9,9), la dyslipidémie (OR = 1,6), hypertension (OR = 2,3).

Les complications chroniques du diabète peuvent être divisées en vasculaires et non vasculaires. Le risque de développer des complications augmente avec la durée de l'hyperglycémie et apparaît généralement au cours de la deuxième décennie d'hyperglycémie. Les complications vasculaires sont en outre subdivisées en microvasculaires (rétinopathie, néphropathie et neuropathie) et macrovasculaires (maladie coronarienne, maladie artérielle périphérique, maladie cérébrovasculaire). En particulier, l'aggravation de la fonction rénale semble être une caractéristique particulière des patients souffrant de diabète. On estime que la baisse annuelle du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) chez les adultes diabétiques est d'environ 2,1 à 2,7 ml/min.

Aspirine et diabète L'efficacité et l'innocuité de l'acide acétylsalicylique (aspirine, AAS) en tant qu'agent antithrombotique ont été évaluées dans différents sous-groupes, tant chez des personnes apparemment en bonne santé à faible risque de complications vasculaires (prévention primaire) que chez des patients à haut risque, comme ceux qui ont déjà eu un infarctus du myocarde ou un AVC ischémique aigu (prévention secondaire). Les patients diabétiques représentent un groupe important pour lequel un traitement par AAS doit être soigneusement envisagé. La preuve que les patients diabétiques de type 2 prenant des agents hypoglycémiants ont un risque cardiovasculaire similaire à celui des patients non diabétiques ayant déjà subi un infarctus du myocarde pourrait rendre raisonnable l'utilisation d'un médicament antiplaquettaire comme stratégie de prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Cependant, bien qu'il existe des preuves consolidées sur l'utilisation de l'AAS pour la prévention secondaire chez les patients diabétiques, il n'y a pas de consensus sur l'utilisation en prévention primaire ; L'utilisation d'AAS chez ces patients est à la discrétion du médecin.

Mécanisme d'action de l'aspirine. L'aspirine est un agent antithrombotique efficace qui inhibe la production de thromboxane (Tx) A2 et d'autres prostaglandines en bloquant l'enzyme cyclooxygénase (COX). Deux isoformes de COX ont été décrites, la COX-1, qui est largement exprimée et qui joue une fonction de cyto-protection gastrique, et la COX-2 exprimée lors de stimuli externes et principalement dans les cellules inflammatoires et immunitaires. L'AAS à faible dose peut inhiber la COX-1, tandis qu'à forte dose, l'AAS peut inhiber les enzymes COX-1 et COX-2.

L'action antiplaquettaire de l'AAS se fait via une inhibition spécifique de la COX dans les plaquettes, par l'acétylation de la sérine-529 de la COX-1. Cette enzyme possède à la fois une activité de cyclooxygénase [convertissant l'arachidonate en prostaglandine G2 (PGG2)] et de peroxydase [convertissant la PGG2 en PGH2, le précurseur biochimique de nombreuses autres prostaglandines et Tx]. Dans les plaquettes, cet effet inhibiteur a pour conséquence la réduction de la production de prostaglandines et de TxA2, qui est un puissant agoniste plaquettaire. Cet effet inhibiteur est irréversible, de sorte que l'agrégation plaquettaire médiée par TxA2 ne peut être restaurée que par la synthèse de nouvelles plaquettes. Ainsi, après administration d'ASA, l'agrégation plaquettaire est inhibée jusqu'à 7 jours.

Chez les patients traités avec de faibles doses d'aspirine, le taux sérique de TxB₂ est un indicateur in vivo plus fiable de l'inhibition de la COX-1 que le TxA2, en raison de sa courte demi-vie et des artefacts associés à l'activation plaquettaire ex vivo.

Les deux taux urinaires de 11-déshydro-TxB₂ et de 2,3-dinor-TxB₂, le métabolite le plus abondant de TxB₂, se sont avérés être des substituts de l'activation plaquettaire. Comme la 11-déshydro-TxB₂ est excrétée en plus grande quantité et a une demi-vie plus longue, c'est le marqueur de choix.

Le thromboxane se lie au récepteur TP, couramment présent sur les plaquettes, les cellules musculaires lisses, l'endothélium et les vaisseaux. Ils exercent une fonction de vasoconstriction des vaisseaux sanguins, d'agrégation plaquettaire et induisent les premières étapes de la coagulation. En particulier, la Tx est impliquée dans la réduction du débit sanguin rénal et du taux de filtration glomérulaire.

Dosage optimal de l'aspirine. Des études randomisées contrôlées contre placebo ont montré que l'aspirine est efficace comme agent antithrombotique à une posologie allant de 50 à 1500 mg/jour ; cependant, l'efficacité clinique à long terme nécessite une dose quotidienne de 50 à 100 mg/jour.

Patrono et al. ont évalué une relation entre la dose d'aspirine et les niveaux de TxB2. Cette étude a montré qu'une dose unique de 100 mg de médicament était capable de réduire de 98% la concentration des taux sériques de Tx pendant la première heure. Des doses uniques de 100 à 400 mg ont pu réduire de 94 à 98 % après 24 et 48 heures, avec un taux d'inhibition allant jusqu'à 90 à 92 % à 72 heures. La Tx sérique a diminué à des niveaux normaux après une période compatible avec la demi-vie plaquettaire. Plus de 90 % de l'inhibition plaquettaire pouvait être maintenue pendant un mois en administrant 200 mg d'aspirine toutes les 72 heures.

Aspirine, eicosanoïdes et fonction rénale Comme indiqué précédemment, l'AAS est capable d'inhiber la production de Tx en inhibant la COX ; Les COX sont présentes dans le rein dans la macula densa, dans la moelle et dans l'interstitium. Dans la macula densa, cette enzyme semble favoriser la production de rénine (ex. restriction sodée, utilisation d'inhibiteurs de l'ECA, hypertension rénovasculaire).

Des modèles animaux expérimentaux ont démontré que les COX sont impliquées dans la régulation du flux sanguin rénal. En particulier, dans un modèle animal murin, après l'administration d'inhibiteurs de la COX tels que l'aspirine et le célécoxib, il a été observé une amélioration du débit plasmatique rénal et de l'eGFR, suggérant un rôle de la Tx dans la progression des lésions rénales.

Cependant, les données sur la relation entre l'aspirine et la fonction rénale chez l'homme ne sont pas disponibles. Dans un travail récent qui a inclus une large cohorte de 800 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, l'utilisation de l'aspirine a été associée à une progression réduite du DFGe <45 ml/min pendant 2 ans de suivi. En particulier, les patients ne recevant pas d'aspirine avaient une incidence de DFG < 45 ml/min de 15 % contre 5 % de ceux traités avec de l'aspirine 100 mg/jour. De plus, les niveaux basaux d'excrétion urinaire de TxB2, inversement corrélés à l'utilisation d'aspirine et à la diminution de l'eGFR au suivi.