Olaparib 和 Onalespib 治疗转移性或无法通过手术切除的实体瘤或复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌或三阴性乳腺癌患者
2023年4月4日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
PARP 抑制剂 Olaparib 和 HSP90 抑制剂 AT13387 治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌或复发性三阴性乳腺癌患者晚期实体瘤扩张的 1 期研究
该 I 期试验研究了奥拉帕尼和奥纳斯匹在治疗实体瘤患者时的副作用和最佳剂量，这些实体瘤已经扩散到身体其他部位（转移性）或无法通过手术切除（不可切除）或卵巢、输卵管、原发性腹膜癌或已经复发（复发）的三阴性乳腺癌。
Olaparib 和 onalespib 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
研究概览
地位
完全的
条件
详细说明
主要目标：
I. 确定 olaparib 和 onalespib (AT13387) 在晚期实体瘤患者中联合给药的最大耐受剂量 (MTD)。
次要目标：
I. 根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 5.0 的评估，确定与奥拉帕尼和 AT13387 联合给药相关的剂量限制性毒性 (DLT) 和其他毒性。
二。 确定奥拉帕尼和 AT13387 组合的推荐 2 期剂量 (RP2D)。
三、 确定奥拉帕尼和 AT13387 的血浆药代动力学。 四、 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 和无进展生存期 (PFS) 评估，记录奥拉帕尼和 AT13387 联合用药的抗肿瘤活性。 尽管尚未确定 [这种/这些] 药物的临床益处，但提供这种治疗的目的是提供可能的治疗益处，因此将仔细监测患者的肿瘤反应和症状缓解情况安全性和耐受性。
探索目标：
I. 检验以下假设：单独使用奥拉帕尼后会诱导 BRCA1 和 RAD51 病灶，并在 AT13387 和奥拉帕尼联合后减少这些病灶的形成，进行免疫组织化学评估。
二。 评估 AT13387 和奥拉帕尼联合使用后 HR 通路基因表达的下调。
三、 评估单独使用奥拉帕尼后是否诱导 BRCA1 和 RAD51 病灶。与研究开始前的可选基线活检相比，在单独使用奥拉帕尼后进行的可选活检中进行免疫组织化学评估。
四、 评估奥拉帕尼和 AT13387 组合后 BRCA1 和 RAD51 病灶是否减少 在奥拉帕尼和 AT13387 组合剂量之一后进行的可选活检中进行免疫组织化学评估（与单独使用奥拉帕尼后的可选活检相比）。
V. 评估在奥拉帕尼和 AT13387 组合后是否诱导 HSP70（HSP90 抑制的已知生物标志物）在奥拉帕尼和 AT13387 组合剂量之一后进行的可选活检中进行免疫组织化学评估（与单独使用奥拉帕尼后的可选活检相比） ).
六。 评估 AT13387 和奥拉帕尼联合用药后 HR 通路基因表达是否下调，通过 Nanostring 评估在奥拉帕尼和 AT13387 联合用药之一后进行的可选活检（与奥拉帕尼单独用药后的可选活检相比）。
七。 评估在 AT13387 和奥拉帕尼组合后是否存在磷酸化（磷酸）诱导 H2AX 在进行的可选活检中通过免疫组织化学评估。
八。 在进行的可选活检中通过免疫组织化学评估 AT13387 和奥拉帕尼组合后评估 CCNE1 是否下调。
大纲：这是一项剂量递增研究。
患者在第 1-7 天（周期 0）每天两次（BID）口服（PO）奥拉帕尼。 从第 1 周期开始，患者在第 1-28 天接受奥拉帕尼 PO BID，并在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 onalespib 静脉注射 (IV) 超过 1 小时。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
完成研究治疗后，患者每 30 天接受一次随访，每 3 个月一次，最长 2 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85054
- Mayo Clinic Hospital in Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32224-9980
- Mayo Clinic in Florida
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic in Rochester
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 对于剂量递增队列，患者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
- 对于剂量递增队列，患者可能已经接受过任何数量的既往治疗
对于剂量扩展队列，参与者必须通过组织学或细胞学证实诊断为：
- 卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，尽管经过标准治疗，但仍然复发；在铂类耐药情况下最多 3 个先前的线（即患者变得铂类耐药后最多 3 个线）；患者可能接受了无限线路，而铂金敏感
- 三阴性乳腺癌 (TNBC)，尽管接受了标准治疗，但仍复发；复发性 TNBC 需要有转移性疾病，乳房内复发的患者不符合条件；对于三阴性乳腺癌患者，允许在复发环境中使用最多 4 条既往线路
- 对于剂量扩展队列，患有卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者必须患有铂耐药疾病，定义为在最后一次铂方案后 6 个月内出现进展；铂难治性疾病是允许的
- 对于剂量扩展队列，三阴性乳腺癌患者可能不是 BRCA1/2 种系突变携带者
- 由于目前尚无关于将奥拉帕尼与 AT13387 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
- 必须提供福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 0 或 1（Karnofsky > 60%）
- 预期寿命超过 12 周
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 血红蛋白 >= 10 g/dL，过去 28 天内没有输血
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 正常机构范围内的总胆红素
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限
- 肌酐 =< 正常或肌酐清除率的机构上限 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
- 使用 Fridericia 公式校正的 QT (QTcF) =< 450 ms
- 治疗前应纠正任何有临床意义的电解质失衡，尤其是低钾血症和低镁血症
- 研究前评估必须包括由眼科医生（而非验光师）进行的眼科检查，并且至少应包括视力测试、裂隙灯检查和眼底检查；仅当受试者出现/报告任何视力障碍时才会进行后续眼科检查；视力障碍可能包括周边闪光（闪光）、视力模糊或复视、漂浮物、颜色失真和暗淡、光/暗适应困难、隧道视力或其他视野缺陷、光晕、静止物体的明显运动以及复杂的干扰；后续眼科检查将至少包括视力测试、裂隙灯检查和眼底检查；额外的测试将基于症状、观察到的内容和眼科医生的建议
- 仅适用于扩展队列：RECIST v1.1 可测量的疾病，至少有一个可测量的靶病灶
- 奥拉帕尼与 AT13387 联合使用对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且由于奥拉帕尼和 AT13387 是抗肿瘤小分子抑制剂，它们是可能致畸的药物，有生育能力的女性和男性必须同意在事前采取充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）进入研究，参与研究的持续时间，以及最后一剂研究药物后的 3 个月；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及奥拉帕尼和/或 AT13387 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
- 患者必须能够吞服药片并且对胃肠道吸收无明显损害
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者
- 除脱发外，先前治疗的所有急性、临床上显着的治疗相关毒性必须已缓解至 =< 1 级
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 已知活动性脑转移或有脑转移病史的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆神经系统和其他不良事件的评估
- 归因于与研究中使用的奥拉帕尼和 AT13387 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼和 AT13387 是具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受 AT13387 或奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼或 AT13387 治疗，则应停止母乳喂养
- 接受抗逆转录病毒联合治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与奥拉帕尼或 AT13387 发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
- 已知的 QT/校正 QT (QTc) 延长或尖端扭转型室速 (TdP) 病史；目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物
- 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂或 CYP3A4 中度抑制剂的药物或物质的参与者不符合资格；研究小组应检查经常更新的医学参考资料，以获取应避免或尽量减少使用的药物清单；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
- 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 的特征的参与者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：剂量水平 0：Olaparib 200 mg 和 Onalespib 20 mg/m^2
剂量水平 0 (DL0)：患者在第 1-7 天（周期 0）接受奥拉帕尼 200 mg PO BID。
从第 1 周期开始，患者在第 1-28 天接受 olaparib 200mg PO BID，并在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 onalespib 20 mg/m^2 IV 超过 1 小时。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一个周期。
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给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：剂量水平 1：Olaparib 200 mg 和 Onalespib 40 mg/m^2
剂量水平 1 (DL1)：患者在第 1-7 天（周期 0）接受奥拉帕尼 200 mg PO BID。
从第 1 周期开始，患者在第 1-28 天接受 olaparib 200mg PO BID，并在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 onalespib 40 mg/m^2 IV 超过 1 小时。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一个周期。
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给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：剂量水平 2：Olaparib 300 mg 和 Onalespib 40 mg/m^2
剂量水平 2 (DL2)：患者在第 1-7 天（第 0 周期）接受奥拉帕尼 300 mg PO BID。
从第 1 周期开始，患者在第 1-28 天接受奥拉帕尼 300 mg PO BID，并在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 onalespib 40 mg/m^2 IV 超过 1 小时。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一个周期。
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给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：剂量水平 3：Olaparib 300 mg 和 Onalespib 80 mg/m^2
剂量水平 3 (DL3)：患者在第 1-7 天（周期 0）接受奥拉帕尼 300 mg PO BID。
从第 1 周期开始，患者在第 1-28 天接受奥拉帕尼 300 mg PO BID，并在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 onalespib 80 mg/m^2 IV 超过 1 小时。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一个周期。
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给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：剂量水平 2a：Olaparib 200 mg 和 Onalespib 80 mg/m^2
剂量水平 2a (DL2a)：患者在第 1-7 天（周期 0）接受奥拉帕尼 200 mg PO BID。
从第 1 周期开始，患者在第 1-28 天接受 olaparib 200 mg PO BID，并在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 onalespib 80 mg/m^2 IV 超过 1 小时。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一个周期。
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给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：剂量水平 3a：Olaparib 200 mg 和 Onalespib 120 mg/m^2
剂量水平 3a (DL3a)：患者在第 1-7 天（周期 0）接受奥拉帕尼 200 mg PO BID。
从第 1 周期开始，患者在第 1-28 天接受奥拉帕尼 200 mg PO BID，并在第 1、2、8、9、15 和 16 天接受 onalespib 120 mg/m^2 IV 超过 1 小时。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一个周期。
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给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Olaparib 与 Onalespib 联合给药的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：每个剂量水平队列最多 35 天
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MTD 是通过在由 3 至 6 名可评估参与者组成的剂量递增队列中测试增加剂量的奥拉帕尼 PO 和 onalespib IV 组合来确定的。 MTD 反映了在 > 33% 的参与者中未引起剂量限制毒性 (DLT) 的最高剂量组合。 DLT 是根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版定义的。 由于停止进一步开发 onalespib，因此在完成剂量递增之前暂停了该研究的招募。 因此无法确定真正的单一 MTD。 该结果测量中包含的两个剂量水平代表最高耐受性良好的剂量组合（剂量水平 2 [DL2]：奥拉帕尼 300 mg PO BID 和 Onalespib 40 mg/m^2 IV；以及剂量水平 2a [DL2a]：奥拉帕尼 200 mg PO BID 和 Onalespib 80 mg/m^2 IV)。 |
每个剂量水平队列最多 35 天
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Onalespib 与 Olaparib 联合给药的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：每个剂量水平队列最多 35 天
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MTD 是通过在由 3 至 6 名可评估参与者组成的剂量递增队列中测试增加剂量的奥拉帕尼 PO 和 onalespib IV 组合来确定的。
MTD 反映了在 > 33% 的参与者中未引起剂量限制毒性 (DLT) 的最高剂量组合。
DLT 是根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版定义的。
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每个剂量水平队列最多 35 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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经历过剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：在第 0 和第 1 个周期内（最多 35 天）。
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DLT 基于 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v.5.0，定义为任何 3 级或 4 级非血液学毒性（不包括 3 级：疲劳；腹泻、便秘和恶心和/或呕吐24 小时内测量的支持性；低磷血症；低钠血症；低镁血症；皮疹在 < 5 天内消退至 < 3 级），持续时间 > 7 天的 4 级中性粒细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症，4 级血小板减少症或与 3 级血小板减少症相关的出血，要求对于在 4-6 周内重复输血、任何其他 4 级血液学毒性、任何与研究治疗相关的死亡、任何研究者认为是剂量限制的 3 级或 4 级事件，以及无法服用 75%由于与治疗相关的不良事件，在 DLT 期间奥拉帕尼的计划剂量或更多，以及 onalespib 的 6 剂中的 4 剂。
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在第 0 和第 1 个周期内（最多 35 天）。
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经历过治疗相关毒性的参与者人数
大体时间：长达 67 周
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该结局中的治疗相关毒性包括 3+ 级或发生在至少 10% 的所有接受治疗的参与者中的非血液学和血液学不良事件，并且被认为至少可能与奥拉帕尼和/或 onalespib 相关。
根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v.5.0 对不良事件进行分级。
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长达 67 周
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RECIST 1.1 有客观反应的参与者人数
大体时间：长达 63 周
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根据实体瘤标准 (RECIST v1.0) 中针对目标病灶的反应评估标准确定的反应，并通过 CT 或 MRI 进行评估，其中客观反应 (OR) 代表完全反应（CR；所有目标病灶消失）或部分反应（PR；目标病灶的最长直径总和至少减少 30%，以基线总直径为参考）。
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长达 63 周
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RECIST 1.1 至少 24 周无进展的参与者人数
大体时间：长达 24 周
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根据实体瘤标准中的反应评估标准 (RECIST v1.0) 确定的反应，并通过 CT 或 MRI 评估，其中进展性疾病 (PD) 代表（相对于基线）直径总和至少增加 20%靶病灶、一个或多个新病灶的出现，或现有非靶病灶的明确进展。
无进展状态的持续时间定义为从入组日期到 PD 日期或最后一次疾病评估日期的间隔。
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长达 24 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肿瘤组织中 BRCA1 灶的变化
大体时间：基线到周期 0 天 7
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通过免疫组织化学评估。配对 t 检验将用于比较奥拉帕尼后 BRCA1 灶的形成。
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基线到周期 0 天 7
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肿瘤组织中 RAD51 灶的变化
大体时间：基线到周期 0 天 7
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通过免疫组织化学评估。配对 t 检验将用于比较奥拉帕尼后 RAD51 灶的形成。
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基线到周期 0 天 7
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肿瘤组织中 BRCA1 灶的变化
大体时间：基线至周期 1 天 15
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通过免疫组织化学评估。配对 t 检验将用于比较 olaparib 和 onalespib 后 BRCA1 灶的形成。
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基线至周期 1 天 15
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肿瘤组织中 RAD51 灶的变化
大体时间：基线至周期 1 天 15
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通过免疫组织化学评估。配对 t 检验将用于比较 olaparib 和 onalespib 后 RAD51 灶的形成。
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基线至周期 1 天 15
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肿瘤组织中热休克蛋白 70 (HSP)70 表达的变化
大体时间：周期0第7天到周期1第15天
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通过免疫组织化学评估。治疗后发生的 HSP70 活动参数的变化将使用描述性统计进行总结。
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周期0第7天到周期1第15天
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热休克蛋白 (HSP)90 的变化
大体时间：长达 2 年的基线
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以 95% 置信区间呈现的 Pearson 相关系数将用于研究 HS90 活性变化百分比与药代动力学 (PK) 参数（包括最大浓度 (Cmax) 和曲线下面积 (AUC)）的关联。
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长达 2 年的基线
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PARP 活动的变化
大体时间：长达 2 年的基线
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以 95% 置信区间呈现的 Pearson 相关系数将用于研究 PARP 活性百分比变化与 PK 参数（包括 Cmax 和 AUC）的关联。
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长达 2 年的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Panagiotis A Konstantinopoulos、Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年5月19日
初级完成 (实际的)
2020年7月29日
研究完成 (实际的)
2022年1月14日
研究注册日期
首次提交
2016年9月12日
首先提交符合 QC 标准的
2016年9月12日
首次发布 (估计)
2016年9月13日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年4月26日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年4月4日
最后验证
2023年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2016-01364 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186709 (美国 NIH 拨款/合同)
- 17-715
- 10031 (其他标识符：CTEP)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
未定
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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