Olaparib a onalespib při léčbě pacientů se solidními nádory, které jsou metastázující nebo nemohou být odstraněny chirurgicky nebo recidivujícím karcinomem vaječníků, vejcovodů, primárním peritoneálním nebo trojitě negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pro kohortu s eskalací dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.
• V případě kohorty s eskalací dávky mohli pacienti dostávat jakýkoli počet předchozích terapií

• Pro kohortu s expanzí dávky musí mít účastníci histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu buď:

  • Rakovina vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovina vysokého stupně serózní histologie, která se opakovala navzdory standardní léčbě; až 3 předchozí linie v nastavení rezistence na platinu (tj. až 3 linie poté, co se pacienti stali rezistentní na platinu); pacienti mohou dostávat neomezené množství linií, zatímco jsou citliví na platinu
  • Triple-negativní karcinom prsu (TNBC), který se opakoval navzdory standardní léčbě; recidivující TNBC musí mít metastatické onemocnění a pacientky s recidivou v prsu nejsou způsobilé; jsou povoleny až 4 předchozí řádky v rekurentním nastavení pro pacientky s triple-negativním karcinomem prsu
• Pro kohortu s expanzí dávky musí mít pacientky s rakovinou vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem onemocnění rezistentní na platinu definované jako progrese během 6 měsíců po posledním režimu s platinou; platina refrakterní onemocnění je povoleno
• U kohorty s expanzí dávky nemusí být pacientky s triple-negativním karcinomem prsu nositelkami zárodečné mutace BRCA1/2
• Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití olaparibu v kombinaci s AT13387 u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Musí být k dispozici vzorek nádoru fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky > 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl bez krevní transfuze za posledních 28 dní
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< ústavní horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Opravený QT pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) =< 450 ms
• Jakákoli klinicky významná nerovnováha elektrolytů, zejména hypokalémie a hypomagnezémie, by měla být před léčbou upravena
• Hodnocení před studiem musí zahrnovat oftalmologické vyšetření oftalmologem (nikoli optometristou) a mělo by minimálně zahrnovat testování zrakové ostrosti, vyšetření štěrbinovou lampou a funduskopické vyšetření; následná oční vyšetření budou provedena pouze v případě, že se u subjektů rozvine/nahlásí jakékoli poškození zraku; zhoršení zraku může zahrnovat periferní záblesky (fotopsie), rozmazané nebo dvojité vidění, plovoucí pohyby, zkreslení barev a šero, potíže s akomodací ve světle/tmě, tunelové vidění nebo jiné defekty pole, halo, zdánlivý pohyb stacionárních objektů a komplexní poruchy; následná oční vyšetření budou minimálně zahrnovat testování zrakové ostrosti, vyšetření štěrbinovou lampou a funduskopické vyšetření; další testování bude založeno na symptomech, na tom, co je pozorováno, a na doporučeních oftalmologa
• Pouze pro expanzní kohortu: měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 s alespoň jednou měřitelnou cílovou lézí
• Účinky olaparibu v kombinaci s AT13387 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože olaparib a AT13387 jsou antineoplastické inhibitory malých molekul, což jsou látky, které jsou potenciálně teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). ke vstupu do studie po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaných léků; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání olaparibu a/nebo AT13387
• Pacienti musí být schopni polykat tablety a nesmí mít žádné významné zhoršení gastrointestinální absorpce
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Veškerá akutní, klinicky významná toxicita související s léčbou z předchozí léčby, s výjimkou alopecie, musí vymizet na stupeň =< 1
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známou aktivní nebo anamnézou mozkových metastáz by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by znemožnila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib a AT13387 použitým ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib a AT13387 jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AT13387 nebo olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem nebo AT13387
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s olaparibem nebo AT13387; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Známá anamnéza QT/korigovaného prodloužení QT (QTc) nebo torsades de pointes (TdP); pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí torsades de pointes a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo středně silnými inhibitory CYP3A4, nejsou způsobilí; studijní tým by měl zkontrolovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Účastníci s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML)