Olaparib e Onalespib nel trattamento di pazienti con tumori solidi che sono metastatici o non possono essere rimossi chirurgicamente o carcinoma ovarico ricorrente, tuba di Falloppio, peritoneale primario o carcinoma mammario triplo negativo

Criterio di inclusione:

• Per la coorte di aumento della dose, i pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• Per la coorte di aumento della dose, i pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti

• Per la coorte di espansione della dose, i partecipanti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di:

  • Cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario con istologia sierosa di alto grado che si è ripresentato nonostante la terapia standard; fino a 3 linee precedenti nel contesto della resistenza al platino (ovvero fino a 3 linee dopo che i pazienti sono diventati resistenti al platino); i pazienti potrebbero aver ricevuto linee illimitate mentre erano sensibili al platino
  • Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) che si è ripresentato nonostante la terapia standard; il TNBC ricorrente deve avere una malattia metastatica e le pazienti con recidiva mammaria non sono ammissibili; sono consentite fino a 4 linee precedenti nel setting ricorrente per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo
• Per la coorte di espansione della dose, le pazienti con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario devono avere una malattia resistente al platino definita come progressione entro 6 mesi dall'ultimo regime a base di platino; è consentita la malattia refrattaria al platino
• Per la coorte di espansione della dose, le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo potrebbero non essere portatrici della mutazione germinale BRCA1/2
• Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di olaparib in combinazione con AT13387 in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Deve essere disponibile un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 (Karnofsky > 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Emoglobina >= 10 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< il limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• QT corretto usando la formula di Fridericia (QTcF) =< 450 ms
• Qualsiasi squilibrio elettrolitico clinicamente significativo, in particolare ipokaliemia e ipomagnesemia, deve essere corretto prima del trattamento
• La valutazione pre-studio deve includere un esame oftalmologico da parte di un oftalmologo (non un optometrista) e deve includere almeno il test dell'acuità visiva, l'esame con lampada a fessura e l'esame del fondo oculare; gli esami oculistici di follow-up verranno eseguiti solo se i soggetti sviluppano/segnalano qualsiasi danno visivo; la compromissione della vista può includere lampi periferici (fotopsia), visione offuscata o doppia, corpi mobili, distorsione e opacità del colore, difficoltà di accomodamento luce/buio, visione a tunnel o altri difetti del campo visivo, aloni, movimento apparente di oggetti fissi e disturbi complessi; gli esami oculistici di follow-up includeranno minimamente test dell'acuità visiva, esame con lampada a fessura ed esame del fondo oculare; ulteriori test si baseranno sui sintomi, su ciò che viene osservato e sulle raccomandazioni dell'oftalmologo
• Solo per la coorte di espansione: malattia misurabile secondo RECIST v1.1 con almeno una lesione target misurabile
• Gli effetti di olaparib in combinazione con AT13387 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché olaparib e AT13387 sono inibitori di piccole molecole antineoplastiche, che sono agenti potenzialmente teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima per studiare l'ingresso, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di olaparib e/o AT13387
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse e non presentare compromissione significativa dell'assorbimento gastrointestinale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Tutta la tossicità acuta, clinicamente significativa correlata al trattamento dalla terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia, deve essersi risolta al grado =< 1
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali attive note o con anamnesi dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib e AT13387 utilizzati nello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib e AT13387 sono agenti con potenziale effetto teratogeno o abortivo; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AT13387 o olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib o AT13387
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con olaparib o AT13387; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Anamnesi nota di QT/prolungamento QT corretto (QTc) o torsioni di punta (TdP); pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare i farmaci in studio
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 o moderati inibitori del CYP3A4 non sono idonei; il team dello studio dovrebbe controllare un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Partecipanti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML)