Olaparib und Onalespib bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, die metastasiert sind oder durch eine Operation nicht entfernt werden können, oder rezidivierendem Ovarial-, Eileiter-, primärem Peritoneal- oder dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Für die Dosiseskalationskohorte müssen Patienten eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder inoperabel ist und für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Für die Dosiseskalationskohorte können die Patienten eine beliebige Anzahl von vorherigen Therapien erhalten haben

• Für die Dosiserweiterungskohorte müssen die Teilnehmer eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose haben von:

  • Ovarial-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs mit hochgradiger seröser Histologie, der trotz Standardtherapie wieder aufgetreten ist; bis zu 3 vorherige Linien in der platinresistenten Umgebung (d. h. bis zu 3 Linien, nachdem Patienten platinresistent geworden sind); Patienten haben möglicherweise unbegrenzte Linien erhalten, während sie platinsensitiv waren
  • Triple-negativer Brustkrebs (TNBC), der trotz Standardtherapie wieder aufgetreten ist; rezidivierendes TNBC muss eine metastasierte Erkrankung haben und Patienten mit einem Rezidiv in der Brust sind nicht geeignet; Bis zu 4 vorherige Linien in der rezidivierenden Einstellung für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs sind erlaubt
• Für die Dosiserweiterungskohorte müssen Patienten mit Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs eine platinresistente Erkrankung haben, definiert als Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinbehandlung; platinrefraktäre Erkrankung ist erlaubt
• Für die Dosiserweiterungskohorte dürfen Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs keine BRCA1/2-Keimbahnmutationsträger sein
• Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Olaparib in Kombination mit AT13387 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• Es muss eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorprobe verfügbar sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (Karnofsky > 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Hämoglobin >= 10 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin =< die institutionelle Obergrenze der normalen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Korrigierte QT nach Fridericias Formel (QTcF) = < 450 ms
• Jedes klinisch signifikante Elektrolytungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, sollte vor der Behandlung korrigiert werden
• Die Bewertung vor der Studie muss eine ophthalmologische Untersuchung durch einen Augenarzt (kein Optiker) umfassen und sollte mindestens einen Sehschärfetest, eine Spaltlampenuntersuchung und eine funduskopische Untersuchung umfassen; Follow-up-Augenuntersuchungen werden nur durchgeführt, wenn die Probanden eine Sehbehinderung entwickeln/melden; Sehbehinderung kann periphere Blitze (Photopsie), verschwommenes oder doppeltes Sehen, Floater, Farbverzerrung und Trübung, Schwierigkeiten mit der Hell/Dunkel-Akkommodation, Tunnelblick oder andere Sichtfeldstörungen, Lichthöfe, scheinbare Bewegung stationärer Objekte und komplexe Störungen umfassen; Follow-up-Augenuntersuchungen umfassen mindestens Sehschärfetests, Spaltlampenuntersuchungen und Fundoskopieuntersuchungen; Zusätzliche Tests basieren auf den Symptomen, den Beobachtungen und den Empfehlungen des Augenarztes
• Nur für die Expansionskohorte: messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 mit mindestens einer messbaren Zielläsion
• Die Wirkungen von Olaparib in Kombination mit AT13387 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Olaparib und AT13387 niedermolekulare antineoplastische Inhibitoren sind, die potenziell teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vorher eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden zum Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Olaparib und/oder AT13387 eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken und dürfen keine signifikante Beeinträchtigung der gastrointestinalen Resorption aufweisen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben
• Alle akuten, klinisch signifikanten behandlungsbedingten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, mit Ausnahme von Alopezie, müssen auf Grad = < 1 abgeklungen sein
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten aktiven oder anamnestischen Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib und AT13387 zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib und AT13387 Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; Da nach der Behandlung der Mutter mit AT13387 oder Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib oder AT13387 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Olaparib oder AT13387 nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Bekannte QT/korrigierte QT (QTc)-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP) in der Vorgeschichte; Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; das Studienteam sollte eine häufig aktualisierte medizinische Referenz auf eine Liste von Arzneimitteln prüfen, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Teilnehmer mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hindeuten