Olaparibe e onalespibe no tratamento de pacientes com tumores sólidos metastáticos ou que não podem ser removidos por cirurgia ou câncer recorrente de ovário, trompas de falópio, peritoneal primário ou triplo negativo da mama

Critério de inclusão:

• Para a coorte de escalonamento de dose, os pacientes devem ter malignidade histológica ou citologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Para a coorte de escalonamento de dose, os pacientes podem ter recebido qualquer número de terapias anteriores

• Para a coorte de expansão de dose, os participantes devem ter diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de:

  • Câncer de ovário, tuba uterina ou peritoneal primário de histologia serosa de alto grau que recorreu apesar da terapia padrão; até 3 linhas anteriores no cenário resistente à platina (ou seja, até 3 linhas após os pacientes se tornarem resistentes à platina); pacientes podem ter recebido linhas ilimitadas enquanto sensíveis à platina
  • Câncer de mama triplo negativo (TNBC) que recorreu apesar da terapia padrão; TNBC recorrente precisa ter doença metastática e pacientes com recorrência na mama não são elegíveis; até 4 linhas anteriores no cenário recorrente para pacientes com câncer de mama triplo negativo são permitidas
• Para a coorte de expansão de dose, pacientes com câncer de ovário, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário devem ter doença resistente à platina definida como progressão dentro de 6 meses após o último regime de platina; doença refratária à platina é permitida
• Para a coorte de expansão de dose, pacientes com câncer de mama triplo negativo podem não ser portadores da mutação germinativa BRCA1/2
• Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de olaparibe em combinação com AT13387 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Deve haver disponibilidade de uma amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) =< 450 ms
• Qualquer desequilíbrio eletrolítico clinicamente significativo, particularmente hipocalemia e hipomagnesemia, deve ser corrigido antes do tratamento
• A avaliação pré-estudo deve incluir um exame oftalmológico por um oftalmologista (não optometrista) e deve incluir no mínimo teste de acuidade visual, exame de lâmpada de fenda e exame de fundo de olho; os exames oftalmológicos de acompanhamento só serão realizados se os indivíduos desenvolverem/relatarem qualquer deficiência visual; a deficiência visual pode incluir flashes periféricos (fotopsia), visão turva ou dupla, moscas volantes, distorção de cores e escurecimento, dificuldades com acomodação claro/escuro, visão de túnel ou outros defeitos de campo, halos, movimento aparente de objetos estacionários e distúrbios complexos; exames oftalmológicos de acompanhamento incluirão minimamente teste de acuidade visual, exame de lâmpada de fenda e exame de fundo de olho; testes adicionais serão baseados nos sintomas, no que é observado e nas recomendações do oftalmologista
• Somente para a coorte de expansão: doença mensurável por RECIST v1.1 com pelo menos uma lesão-alvo mensurável
• Os efeitos de olaparibe em combinação com AT13387 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque o olaparibe e o AT13387 são inibidores antineoplásicos de pequenas moléculas, que são agentes potencialmente teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes para entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a última dose dos medicamentos do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de olaparibe e/ou AT13387
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos e não apresentar comprometimento significativo na absorção gastrointestinal
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Todas as toxicidades agudas e clinicamente significativas relacionadas ao tratamento da terapia anterior, exceto para alopecia, devem ter resolvido para grau = < 1
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou com história conhecida devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao olaparibe e AT13387 usados ​​no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque olaparibe e AT13387 são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AT13387 ou olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe ou AT13387
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com olaparibe ou AT13387; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• História conhecida de prolongamento do QT/QT corrigido (QTc) ou torsades de pointes (TdP); pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir torsades de pointes e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar os medicamentos do estudo
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou inibidores moderados do CYP3A4 não são elegíveis; a equipe do estudo deve verificar uma referência médica frequentemente atualizada para obter uma lista de medicamentos para evitar ou minimizar o uso; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Participantes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA)