Olaparib et Onalespib dans le traitement des patientes atteintes de tumeurs solides métastatiques ou ne pouvant être retirées par chirurgie ou d'un cancer récurrent de l'ovaire, de la trompe de Fallope, du péritoine primitif ou du sein triple négatif

Critère d'intégration:

• Pour la cohorte d'escalade de dose, les patients doivent avoir une tumeur maligne confirmée histologiquement ou cytologiquement métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Pour la cohorte d'escalade de dose, les patients peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de traitements antérieurs

• Pour la cohorte d'expansion de la dose, les participants doivent avoir un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de :

  • Cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif d'histologie séreuse de haut grade qui a récidivé malgré le traitement standard ; jusqu'à 3 lignes antérieures dans le cadre d'une résistance au platine (c'est-à-dire jusqu'à 3 lignes après que les patients sont devenus résistants au platine) ; les patients peuvent avoir reçu des lignes illimitées alors qu'ils sont sensibles au platine
  • Cancer du sein triple négatif (TNBC) qui a récidivé malgré le traitement standard ; Le TNBC récurrent doit avoir une maladie métastatique et les patientes présentant une récidive mammaire ne sont pas éligibles ; jusqu'à 4 lignes antérieures dans le cadre récurrent pour les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif sont autorisées
• Pour la cohorte d'extension de dose, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif doivent avoir une maladie résistante au platine définie comme une progression dans les 6 mois suivant le dernier régime à base de platine ; la maladie réfractaire au platine est autorisée
• Pour la cohorte d'extension de dose, les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif peuvent ne pas être porteuses de la mutation germinale BRCA1/2
• Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'olaparib en association avec l'AT13387 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Il doit y avoir disponibilité d'un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky > 60 %)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Hémoglobine >= 10 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< la limite supérieure institutionnelle de la clairance normale OU de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) =< 450 ms
• Tout déséquilibre électrolytique cliniquement significatif, en particulier l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie, doit être corrigé avant le traitement.
• L'évaluation préalable à l'étude doit inclure un examen ophtalmologique par un ophtalmologiste (et non un optométriste) et doit au minimum inclure des tests d'acuité visuelle, un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil ; des examens de la vue de suivi ne seront effectués que si les sujets développent/signalent une déficience visuelle ; la déficience visuelle peut inclure des éclairs périphériques (photopsie), une vision floue ou double, des corps flottants, une distorsion et une obscurité des couleurs, des difficultés d'adaptation à la lumière/à l'obscurité, une vision en tunnel ou d'autres défauts de champ, des halos, un mouvement apparent d'objets immobiles et des perturbations complexes ; les examens de la vue de suivi comprendront au minimum des tests d'acuité visuelle, un examen à la lampe à fente et un examen du fond d'œil ; des tests supplémentaires seront basés sur les symptômes, ce qui est observé et les recommandations de l'ophtalmologiste
• Pour la cohorte d'expansion uniquement : maladie mesurable selon RECIST v1.1 avec au moins une lésion cible mesurable
• Les effets de l'olaparib en association avec l'AT13387 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que l'olaparib et l'AT13387 sont des inhibiteurs antinéoplasiques à petites molécules, qui sont des agents potentiellement tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant à l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'olaparib et/ou d'AT13387
• Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés et ne présenter aucune altération significative de l'absorption gastro-intestinale.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Toutes les toxicités aiguës, cliniquement significatives liées au traitement d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie, doivent être résolues à un grade = < 1
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives connues ou ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib et à l'AT13387 utilisés dans l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib et l'AT13387 sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AT13387 ou olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par olaparib ou AT13387
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'olaparib ou l'AT13387 ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT/QT corrigé (QTc) ou de torsades de pointes (TdP) ; les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début des médicaments à l'étude
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne sont pas éligibles ; l'équipe d'étude doit consulter une référence médicale fréquemment mise à jour pour une liste de médicaments à éviter ou à minimiser l'utilisation ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Participants atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant le syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM)