Olaparib és Onalespib áttétes vagy műtéttel nem eltávolítható szilárd daganatos betegek kezelésében, illetve visszatérő petefészek-, petevezeték-, elsődleges peritoneális vagy hármas negatív emlőrákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A dóziseszkalációs kohorszhoz a betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek standard gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak.
• A dóziseszkalációs kohorsz esetében a betegek tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak

• A dóziskiterjesztési kohorszhoz a résztvevőknek szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük:

  • Magas fokú savós szövettani petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális rák, amely a szokásos terápia ellenére is kiújult; legfeljebb 3 korábbi sor a platinarezisztens beállításban (azaz legfeljebb 3 sor azután, hogy a betegek platinarezisztenssé váltak); a betegek korlátlan számú vonalat kaphattak, miközben platinaérzékenyek voltak
  • hármas negatív mellrák (TNBC), amely a standard terápia ellenére kiújult; a visszatérő TNBC-nek metasztatikus betegségnek kell lennie, és az emlőkiújulásban szenvedő betegek nem jogosultak erre; háromszor negatív emlőrákban szenvedő betegek esetében legfeljebb 4 korábbi sor megengedett visszatérő környezetben
• A dóziskiterjesztéshez a petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban szenvedő betegeknek platinarezisztens betegségben kell szenvedniük, amely az utolsó platinakezelést követő 6 hónapon belül progressziót jelent; platina refrakter betegség megengedett
• A dózisnövelő kohorsz esetében előfordulhat, hogy a hármas negatív emlőrákban szenvedő betegek nem BRCA1/2 csíravonal-mutáció hordozók.
• Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az olaparib AT13387-tel kombinált alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumormintának kell rendelkezésre állnia
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (Karnofsky > 60%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 3000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = a normál normál felső határának 3-szorosa
• Kreatinin =< a normál intézményes felső határa VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Fridericia képletével korrigált QT (QTcF) =< 450 ms
• Minden klinikailag jelentős elektrolit-egyensúlyzavart, különösen a hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát a kezelés előtt korrigálni kell
• A vizsgálat előtti értékelésnek tartalmaznia kell egy szemész (nem optometrista) által végzett szemészeti vizsgálatot, és minimálisan tartalmaznia kell a látásélesség vizsgálatát, a réslámpás vizsgálatot és a szemfenéki vizsgálatot; utószemvizsgálatra csak akkor kerül sor, ha az alanyok látáskárosodást észlelnek/jelentenek be; a látásromlás magában foglalhatja a perifériás villanásokat (fotopsiát), homályos vagy kettős látást, lebegéseket, színtorzulást és homályt, a fény/sötét alkalmazkodás nehézségeit, az alagútlátást vagy más térhibákat, fényudvarokat, álló tárgyak látszólagos mozgását és összetett zavarokat; a nyomon követési szemvizsgálat minimálisan tartalmaz látásélesség-tesztet, réslámpás vizsgálatot és szemfenéki vizsgálatot; A további vizsgálatok a tüneteken, a megfigyeléseken és a szemész ajánlásain alapulnak
• Csak a bővítési kohorsz esetében: mérhető betegség a RECIST v1.1-el, legalább egy mérhető céllézióval
• Az olaparib és az AT13387 kombináció hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt és mivel az olaparib és az AT13387 daganatellenes kismolekulájú inhibitorok, amelyek potenciálisan teratogén szerek, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak előzetesen meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia). a vizsgálatba való belépés a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 4 hónappal az olaparib és/vagy az AT13387 beadása után
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére, és nem kell jelentős mértékben károsodniuk a gyomor-bélrendszeri felszívódásban
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből
• Minden akut, klinikailag szignifikáns, kezeléssel összefüggő, korábbi kezelésből származó toxicitás, kivéve az alopecia, 1-nél kisebb fokozatra kell, hogy rendeződjön.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Azokat a betegeket, akiknek ismert aktív agyi metasztázisuk van vagy a kórelőzményükben előfordult agyi áttét, ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A vizsgálatban használt olaparibhoz és AT13387-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib és az AT13387 olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya AT13387-tel vagy olaparib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát olaparibbal vagy AT13387-tel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak az olaparibbal vagy az AT13387-tel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Ismert QT/korrigált QT (QTc) megnyúlás vagy torsades de pointes (TdP); olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely ismert kockázatot jelent a QT-intervallum meghosszabbítására vagy a torsades de pointes kiváltására, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erősen gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, vagy mérsékelten gátolják a CYP3A4-et, nem jogosultak; a vizsgálati csoportnak ellenőriznie kell egy gyakran frissített orvosi referenciát azon gyógyszerek listájáért, amelyek elkerülhetők vagy minimálisra csökkenthetők a használatuk során; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Mielodiszpláziás szindrómában/akut mieloid leukémiában vagy myelodysplasiás szindrómára (MDS)/akut myeloid leukémiára (AML) utaló tünetekkel rendelkező résztvevők