Олапариб и оналеспиб в лечении пациентов с солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем, или рецидивирующим раком яичников, фаллопиевых труб, первичным перитонеальным или тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Для когорты повышения дозы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• В когорте с эскалацией дозы пациенты могли получить любое количество предшествующих терапий.

• Для когорты с увеличением дозы участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз:

  • Рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины с серозной гистологией высокой степени злокачественности, который рецидивировал, несмотря на стандартную терапию; до 3 предшествующих линий в условиях резистентности к платине (т.е. до 3 линий после того, как пациенты стали резистентными к платине); пациенты могли получить неограниченное количество линий, в то время как чувствительные к платине
  • Трижды негативный рак молочной железы (TNBC), который рецидивировал, несмотря на стандартную терапию; рецидивирующий TNBC должен иметь метастатическое заболевание, и пациенты с рецидивом в молочной железе не подходят; разрешено до 4 предшествующих строк в рецидивных условиях для пациентов с тройным негативным раком молочной железы
• Для когорты увеличения дозы пациенты с раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины должны иметь резистентное к платине заболевание, определяемое как прогрессирование в течение 6 месяцев после последнего режима лечения платиной; разрешена платинорезистентная болезнь
• В когорте увеличения дозы пациенты с тройным негативным раком молочной железы могут не быть носителями зародышевой мутации BRCA1/2.
• Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении олапариба в комбинации с AT13387 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Должен быть в наличии фиксированный формалином и залитый парафином образец опухоли.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky> 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < установленный верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) =< 450 мс.
• Любой клинически значимый электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемия и гипомагниемия, должен быть устранен до начала лечения.
• Оценка перед исследованием должна включать офтальмологическое обследование у офтальмолога (не оптометриста) и должна как минимум включать проверку остроты зрения, осмотр с помощью щелевой лампы и осмотр глазного дна; последующие проверки зрения будут проводиться только в том случае, если у субъектов разовьются/сообщат о каком-либо нарушении зрения; нарушения зрения могут включать периферические вспышки (фотопсия), нечеткость или двоение в глазах, мушки, искажение цвета и затемнение, трудности с аккомодацией к свету/темноте, туннельное зрение или другие дефекты поля зрения, ореолы, видимое движение неподвижных объектов и комплексные расстройства; последующие осмотры глаз будут минимально включать проверку остроты зрения, осмотр с помощью щелевой лампы и осмотр глазного дна; дополнительное тестирование будет основано на симптомах, наблюдениях и рекомендациях офтальмолога.
• Только для расширенной когорты: измеримое заболевание с помощью RECIST v1.1, по крайней мере, с одним измеримым целевым поражением
• Влияние олапариба в комбинации с AT13387 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также поскольку олапариб и AT13387 являются антинеопластическими низкомолекулярными ингибиторами, которые являются потенциально тератогенными агентами, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема олапариба и/или AT13387.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать таблетки и не иметь значительных нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Вся острая, клинически значимая связанная с лечением токсичность от предшествующей терапии, за исключением алопеции, должна быть разрешена до степени =< 1.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными активными метастазами в головной мозг или в анамнезе должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу олапарибу и AT13387, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что олапариб и AT13387 являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AT13387 или олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом или AT13387.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с олапарибом или AT13387; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Известная история удлинения интервала QT/скорректированного интервала QT (QTc) или пируэтной тахикардии (TdP); пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции torsades de pointes, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемых препаратов
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или умеренными ингибиторами CYP3A4, не допускаются; Исследовательская группа должна сверяться с часто обновляемым медицинским справочником для получения списка препаратов, которых следует избегать или сводить к минимуму; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Участники с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)