Olaparib och Onalespib vid behandling av patienter med solida tumörer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi eller återkommande äggstockscancer, äggledare, primär peritoneal eller trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• För dosökningskohorten måste patienter ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• För dosökningskohorten kan patienter ha fått valfritt antal tidigare terapier

• För dosexpansionskohorten måste deltagarna ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av antingen:

  • Ovarial-, äggledar- eller primär peritonealcancer av höggradig serös histologi som har återkommit trots standardterapi; upp till 3 tidigare linjer i platinaresistent inställning (dvs. upp till 3 linjer efter att patienter har blivit platinaresistenta); patienter kan ha fått obegränsade rader medan platinakänsliga
  • Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) som har återkommit trots standardbehandling; återkommande TNBC behöver ha metastaserad sjukdom och patienter med ett recidiv i bröstet är inte berättigade; upp till 4 tidigare rader i den återkommande inställningen för patienter med trippelnegativ bröstcancer är tillåtna
• För dosexpansionskohorten måste patienter med äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer ha platinaresistent sjukdom definierad som progression inom 6 månader efter den senaste platinaregimen; platina refraktär sjukdom är tillåten
• För dosexpansionskohorten kanske patienter med trippelnegativ bröstcancer inte är bärare av BRCA1/2 könscellsmutations
• Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av olaparib i kombination med AT13387 hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Det måste finnas tillgång till ett formalinfixerat, paraffininbäddat tumörprov
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Korrigerade QT med Fridericias formel (QTcF) =< 450 ms
• Alla kliniskt signifikanta elektrolytobalanser, särskilt hypokalemi och hypomagnesemi, bör korrigeras före behandling
• Förstudieutvärdering måste innefatta en oftalmologisk undersökning av en ögonläkare (inte optiker) och bör minimalt omfatta synskärpa, undersökning av spaltlampa och funduskopisk undersökning; uppföljande synundersökningar kommer endast att utföras om försökspersoner utvecklar/rapporterar någon synnedsättning; synnedsättning kan inkludera perifera blixtar (fotopsi), suddig eller dubbelseende, flytande, färgförvrängning och mörkhet, svårigheter med ljus/mörkt boende, tunnelseende eller andra fältdefekter, glorier, skenbar rörelse av stationära föremål och komplexa störningar; uppföljande ögonundersökningar kommer minimalt att omfatta synskärpa, undersökning av spaltlampa och funduskopisk undersökning; ytterligare testning kommer att baseras på symtom, vad som observeras och ögonläkares rekommendationer
• Endast för expansionskohorten: mätbar sjukdom av RECIST v1.1 med minst en mätbar målskada
• Effekterna av olaparib i kombination med AT13387 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom olaparib och AT13387 är antineoplastiska hämmare av små molekyler, som är medel som är potentiellt teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan till studieinträde, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedel; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av olaparib och/eller AT13387
• Patienter måste kunna svälja tabletter och inte ha någon signifikant försämring av gastrointestinal absorption
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• All akut, kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare terapi, förutom alopeci, måste ha försvunnit till grad =< 1
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kända aktiva eller anamnes på hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib och AT13387 som användes i studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib och AT13387 är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt efter behandling av mamman med AT13387 eller olaparib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med olaparib eller AT13387
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med olaparib eller AT13387; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Känd historia av QT/korrigerad QT (QTc)-förlängning eller torsades de pointes (TdP); patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera torsades de pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedel påbörjas
• Deltagare som får någon medicin eller substans som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller måttliga hämmare av CYP3A4 är inte berättigade; studiegruppen bör kontrollera en ofta uppdaterad medicinsk referens för en lista över läkemedel att undvika eller minimera användning av; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Deltagare med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML)