Olaparib og Onalespib ved behandling av pasienter med solide svulster som er metastaserende eller som ikke kan fjernes ved kirurgi eller tilbakevendende ovarie-, eggleder-, primær peritoneal eller trippel-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• For doseeskaleringskohorten må pasienter ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
• For doseeskaleringskohorten kan pasienter ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere terapier

• For doseutvidelseskohorten må deltakerne ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av enten:

  • Ovarie-, eggleder- eller primær peritoneal kreft av høy grad av serøs histologi som har gjentatt seg til tross for standardbehandling; opptil 3 tidligere linjer i platinaresistent innstilling (dvs. opptil 3 linjer etter at pasienter har blitt platinaresistente); Pasienter kan ha fått ubegrensede linjer mens de var platinasensitive
  • Trippel-negativ brystkreft (TNBC) som har gjentatt seg til tross for standardbehandling; tilbakevendende TNBC må ha metastatisk sykdom, og pasienter med residiv i bryst er ikke kvalifisert; opptil 4 tidligere linjer i den tilbakevendende innstillingen for pasienter med trippelnegativ brystkreft er tillatt
• For doseekspansjonskohorten må pasienter med ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft ha platinaresistent sykdom definert som progresjon innen 6 måneder etter siste platinakur; platina refraktær sykdom er tillatt
• For doseutvidelseskohorten kan det hende at pasienter med trippelnegativ brystkreft ikke er bærere av BRCA1/2-kimlinjemutasjoner
• Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av olaparib i kombinasjon med AT13387 hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Det må være tilgjengelig formalinfiksert, parafininnstøpt tumorprøve
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< den institusjonelle øvre grensen for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Korrigerte QT ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) =< 450 ms
• Enhver klinisk signifikant elektrolyttubalanse, spesielt hypokalemi og hypomagnesemi, bør korrigeres før behandling
• Evaluering før studien må inkludere en oftalmologisk undersøkelse av en øyelege (ikke optometrist) og bør minimalt omfatte synsstyrketesting, spaltelampeundersøkelse og funduskopisk undersøkelse; oppfølging av øyeundersøkelser vil kun bli utført hvis forsøkspersonene utvikler/rapporterer synshemming; synshemming kan omfatte perifere blink (fotopsi), tåkesyn eller dobbeltsyn, flytere, fargeforvrengning og dunkelhet, vanskeligheter med lys/mørke innkvartering, tunnelsyn eller andre feltdefekter, glorier, tilsynelatende bevegelse av stasjonære objekter og komplekse forstyrrelser; oppfølgende øyeundersøkelser vil minimalt omfatte synsstyrketesting, spaltelampeundersøkelse og funduskopisk undersøkelse; tilleggstesting vil være basert på symptomer, hva som er observert og øyelegenes anbefalinger
• Kun for ekspansjonskohorten: målbar sykdom etter RECIST v1.1 med minst én målbar mållesjon
• Effekten av olaparib i kombinasjon med AT13387 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi olaparib og AT13387 er antineoplastiske småmolekylhemmere, som er midler som er potensielt teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før til studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 3 måneder etter siste dose med studiemedikamenter; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av olaparib og/eller AT13387
• Pasienter må være i stand til å svelge tabletter og ikke ha noen signifikant svekkelse i gastrointestinal absorpsjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• All akutt, klinisk signifikant behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling, bortsett fra alopecia, må ha gått over til grad =< 1
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjent aktive eller historie med hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib og AT13387 brukt i studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib og AT13387 er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med AT13387 eller olaparib, bør amming avbrytes hvis mor behandles med olaparib eller AT13387
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med olaparib eller AT13387; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Kjent historie med QT/korrigert QT (QTc) forlengelse eller torsades de pointes (TdP); pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsades de pointes og behandlingen kan verken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikamenter
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 eller moderate hemmere av CYP3A4 er ikke kvalifisert; studieteamet bør sjekke en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler som skal unngås eller minimeres bruk av; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Deltakere med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML)