Olaparib y Onalespib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos o que no se pueden extirpar mediante cirugía o cáncer de ovario, de trompas de Falopio, peritoneal primario o de mama triple negativo recidivante

Criterios de inclusión:

• Para la cohorte de aumento de dosis, los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Para la cohorte de aumento de dosis, los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias previas

• Para la cohorte de expansión de dosis, los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de:

  • Cáncer de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario de histología serosa de alto grado que recidivó a pesar de la terapia estándar; hasta 3 líneas previas en el entorno resistente al platino (es decir, hasta 3 líneas después de que los pacientes se hayan vuelto resistentes al platino); los pacientes pueden haber recibido líneas ilimitadas mientras eran sensibles al platino
  • cáncer de mama triple negativo (TNBC) que ha recurrido a pesar de la terapia estándar; TNBC recurrente debe tener enfermedad metastásica y los pacientes con recurrencia en la mama no son elegibles; Se permiten hasta 4 líneas previas en el entorno recurrente para pacientes con cáncer de mama triple negativo.
• Para la cohorte de expansión de dosis, los pacientes con cáncer de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario deben tener una enfermedad resistente al platino definida como progresión dentro de los 6 meses posteriores al último régimen con platino; la enfermedad refractaria platino está permitida
• Para la cohorte de expansión de dosis, es posible que los pacientes con cáncer de mama triple negativo no sean portadores de la mutación germinal BRCA1/2
• Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de olaparib en combinación con AT13387 en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Debe haber disponibilidad de una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky > 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< el límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) =< 450 ms
• Cualquier desequilibrio electrolítico clínicamente significativo, en particular la hipopotasemia y la hipomagnesemia, debe corregirse antes del tratamiento.
• La evaluación previa al estudio debe incluir un examen oftalmológico realizado por un oftalmólogo (no un optometrista) y debe incluir como mínimo pruebas de agudeza visual, examen con lámpara de hendidura y examen de fondo de ojo; los exámenes de la vista de seguimiento solo se realizarán si los sujetos desarrollan/informan cualquier discapacidad visual; la discapacidad visual puede incluir destellos periféricos (fotopsia), visión borrosa o doble, moscas volantes, distorsión y oscurecimiento del color, dificultades con la acomodación de la luz/oscuridad, visión de túnel u otros defectos de campo, halos, movimiento aparente de objetos estacionarios y perturbaciones complejas; los exámenes oculares de seguimiento incluirán, como mínimo, pruebas de agudeza visual, examen con lámpara de hendidura y examen de fondo de ojo; las pruebas adicionales se basarán en los síntomas, lo que se observa y las recomendaciones del oftalmólogo
• Solo para la cohorte de expansión: enfermedad medible por RECIST v1.1 con al menos una lesión diana medible
• Se desconocen los efectos de olaparib en combinación con AT13387 en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que olaparib y AT13387 son inhibidores de moléculas pequeñas antineoplásicas, que son agentes que son potencialmente teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes para ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de olaparib y/o AT13387
• Los pacientes deben poder tragar tabletas y no tener un deterioro significativo en la absorción gastrointestinal.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Toda la toxicidad aguda relacionada con el tratamiento clínicamente significativa de la terapia previa, excepto la alopecia, debe haberse resuelto a grado =< 1
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas o con antecedentes de metástasis cerebrales deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib y AT13387 utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib y AT13387 son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AT13387 u olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib o AT13387.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con olaparib o AT13387; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT/QT corregido (QTc) o torsades de pointes (TdP); pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con los medicamentos del estudio
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o inhibidores moderados de CYP3A4 no son elegibles; el equipo de estudio debe verificar una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Participantes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA)