Olaparib og Onalespib til behandling af patienter med solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi eller tilbagevendende ovarie-, æggeleder-, primær peritoneal eller triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• For dosiseskaleringskohorten skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• For dosiseskaleringskohorten kan patienter have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlinger

• For dosisudvidelseskohorten skal deltagerne have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af enten:

  • Ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer af høj grad af serøs histologi, som er gentaget trods standardbehandling; op til 3 tidligere linjer i platinresistent indstilling (dvs. op til 3 linjer efter patienter er blevet platinresistente); patienter kan have modtaget ubegrænsede linjer, mens platinfølsomme
  • Triple-negativ brystkræft (TNBC), som er gentaget på trods af standardbehandling; tilbagevendende TNBC skal have metastatisk sygdom, og patienter med et recidiv i brystet er ikke kvalificerede; op til 4 tidligere linjer i den tilbagevendende indstilling for patienter med triple-negativ brystkræft er tilladt
• For dosisudvidelseskohorten skal patienter med ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer have platinresistent sygdom defineret som progression inden for 6 måneder efter sidste platinregime; platin refraktær sygdom er tilladt
• For dosisudvidelseskohorten er patienter med triple-negativ brystkræft muligvis ikke bærere af BRCA1/2-kimlinjemutationer
• Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​olaparib i kombination med AT13387 til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Der skal være tilgængelighed af en formalinfikseret, paraffinindlejret tumorprøve
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (Karnofsky > 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Hæmoglobin >= 10 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< den institutionelle øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Korrigeret QT ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) =< 450 ms
• Enhver klinisk signifikant elektrolytforstyrrelse, især hypokaliæmi og hypomagnesæmi, bør korrigeres før behandling
• Evaluering før studiet skal omfatte en oftalmologisk undersøgelse af en øjenlæge (ikke optometrist) og bør som minimum omfatte synsstyrketest, spaltelampeundersøgelse og funduskopisk undersøgelse; opfølgende øjenundersøgelser vil kun blive udført, hvis forsøgspersoner udvikler/rapporterer en synsnedsættelse; synshandicap kan omfatte perifere glimt (fotopsi), sløret eller dobbeltsyn, flydere, farveforvrængning og dunkelhed, vanskeligheder med lys/mørke indkvartering, tunnelsyn eller andre feltdefekter, glorier, tilsyneladende bevægelse af stationære genstande og komplekse forstyrrelser; opfølgende øjenundersøgelser vil som minimum omfatte synsstyrketest, spaltelampeundersøgelse og funduskopisk undersøgelse; yderligere test vil være baseret på symptomer, hvad der er observeret og øjenlægers anbefalinger
• Kun for ekspansionskohorten: målbar sygdom af RECIST v1.1 med mindst én målbar mållæsion
• Virkningerne af olaparib i kombination med AT13387 på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund og fordi olaparib og AT13387 er anti-neoplastiske hæmmere af små molekyler, som er midler, der er potentielt teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før til studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af olaparib og/eller AT13387 administration
• Patienter skal være i stand til at sluge tabletter og ikke have nogen væsentlig svækkelse af gastrointestinal absorption
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Al akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling, bortset fra alopeci, skal være forsvundet til grad =< 1
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendt aktive eller tidligere hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib og AT13387, der blev brugt i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib og AT13387 er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med AT13387 eller olaparib, bør amningen ophøre, hvis moderen behandles med olaparib eller AT13387
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med olaparib eller AT13387; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Kendt historie med QT/korrigeret QT (QTc) forlængelse eller torsades de pointes (TdP); patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af torsades de pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller moderate hæmmere af CYP3A4, er ikke kvalificerede; undersøgelsesholdet bør kontrollere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Deltagere med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML)