Olaparib en Onalespib bij de behandeling van patiënten met solide tumoren die uitgezaaid zijn of niet kunnen worden verwijderd door een operatie of recidiverende ovarium-, eileider-, primaire peritoneale of triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Voor het dosisescalatiecohort moeten patiënten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Voor het dosisescalatiecohort kunnen patiënten een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gekregen

• Voor het dosisexpansiecohort moeten deelnemers een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van:

  • Eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker met een hooggradige sereuze histologie die is teruggekeerd ondanks standaardtherapie; tot 3 eerdere lijnen in de platina-resistente setting (d.w.z. tot 3 lijnen nadat patiënten platina-resistent zijn geworden); patiënten hebben mogelijk onbeperkte lijnen gekregen terwijl ze gevoelig waren voor platina
  • Triple-negatieve borstkanker (TNBC) die is teruggekeerd ondanks standaardtherapie; recidiverende TNBC moet gemetastaseerde ziekte hebben en patiënten met een recidief in de borst komen niet in aanmerking; maximaal 4 eerdere lijnen in de recidiverende setting voor patiënten met triple-negatieve borstkanker zijn toegestaan
• Voor het dosisexpansiecohort moeten patiënten met eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker een platina-resistente ziekte hebben, gedefinieerd als progressie binnen 6 maanden na de laatste platinabehandeling; platina-refractaire ziekte is toegestaan
• Voor het dosisexpansiecohort geldt dat patiënten met triple-negatieve borstkanker mogelijk geen drager zijn van een BRCA1/2-kiembaanmutatie
• Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van olaparib in combinatie met AT13387 bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Er moet een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorspecimen beschikbaar zijn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (Karnofsky > 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Hemoglobine >= 10 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< de institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Gecorrigeerde QT met de formule van Fridericia (QTcF) =< 450 ms
• Elke klinisch significante verstoring van de elektrolytenbalans, met name hypokaliëmie en hypomagnesiëmie, moet vóór de behandeling worden gecorrigeerd
• De evaluatie voorafgaand aan de studie moet een oogheelkundig onderzoek door een oogarts (geen optometrist) omvatten en moet minimaal het testen van de gezichtsscherpte, spleetlamponderzoek en funduscopisch onderzoek omvatten; vervolgoogonderzoeken worden alleen uitgevoerd als proefpersonen een visuele beperking ontwikkelen/melden; visuele beperking kan zijn: perifere flitsen (fotopsie), wazig of dubbel zien, drijvers, kleurvervorming en -dauwheid, problemen met licht/donker accommodatie, tunnelvisie of andere velddefecten, halo's, schijnbare beweging van stilstaande objecten en complexe verstoringen; follow-up oogonderzoeken omvatten minimaal testen van de gezichtsscherpte, spleetlamponderzoek en funduscopisch onderzoek; aanvullende testen zullen gebaseerd zijn op symptomen, wat wordt waargenomen en aanbevelingen van de oogarts
• Alleen voor het uitbreidingscohort: meetbare ziekte door RECIST v1.1 met ten minste één meetbare doellaesie
• De effecten van olaparib in combinatie met AT13387 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat olaparib en AT13387 antineoplastische kleinmoleculige remmers zijn, stoffen die mogelijk teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan voor deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddelen; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van olaparib en/of AT13387
• Patiënten moeten tabletten kunnen doorslikken en mogen geen significante verslechtering van de gastro-intestinale absorptie hebben
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Alle acute, klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapie, behalve alopecia, moet zijn verdwenen tot graad =< 1
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende actieve of voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib en AT13387 gebruikt in onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat olaparib en AT13387 middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AT13387 of olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib of AT13387
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met olaparib of AT13387; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Bekende voorgeschiedenis van QT/gecorrigeerde QT (QTc)-verlenging of torsades de pointes (TdP); patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met de studiemedicatie wordt begonnen
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 of matige remmers van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking; het onderzoeksteam moet een regelmatig bijgewerkte medische referentie raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Deelnemers met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML)