来那度胺、伊沙佐米和利妥昔单抗作为高危惰性 B 细胞淋巴瘤的一线治疗

纳入标准：

• 患者必须患有世界卫生组织分类的经组织学证实的低级别 B 淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)：

  • 滤泡性淋巴瘤 1、2 和 3a 级
  • 边缘区 B 细胞淋巴瘤，包括结外 (MALT)、结和脾。 排除：小淋巴细胞性淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenström 巨球蛋白血症 (WM)
  • 淋巴浆细胞性淋巴瘤（包括华氏巨球蛋白血症 (WM)）

• 必须患有 2、3 或 4 期疾病，根据 Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) 标准和/或滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI) 3-5 具有高肿瘤负荷

  • 要满足 GELF 标准，患者必须至少满足一项标准：

    • 结节或结外肿块 > 7 cm
    • 至少 3 个淋巴结肿块：每个最长维度 > 3.0 cm
    • 淋巴瘤或 B 症状引起的全身症状
    • 通过计算机断层扫描 (CT) 扫描显示脾脏 > 16 cm 的脾肿大
    • 淋巴瘤引起的压迫综合征（例如，输尿管、眼眶、胃肠道）或胸膜或腹膜浆液性渗出的证据（无论细胞含量如何）
    • 白血病表现（> 5.0 x 10^9/L 恶性循环滤泡细胞或淋巴瘤细胞）
    • 血细胞减少症（中性粒细胞绝对计数 < 1.0 X 10^9/L，血红蛋白 < 10 gm/dL，和/或血小板 <100 x 10^9/L）。

  • 和/或要满足 FLIPI 标准，患者必须至少满足以下 5 条标准中的 3 条：

    • 年龄 > 60 岁
    • 安阿伯 III-IV 期
    • 血红蛋白水平 < 12 mg/dL
    • ≥ 5 个淋巴结区域
    • 血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平高于正常值
• 必须患有先前未治疗的淋巴瘤。 允许使用短期（< 2 周）类固醇来缓解症状。 只要在放射端口外存在可测量的疾病，就允许先前受累的野放射治疗以缓解症状。 如果已进行放疗，则最后一次治疗与方案治疗开始之间应至少间隔 7 天。
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一种可以在至少一个维度上被准确测量的病变
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2。

• 患者必须具有如下定义的足够的血液学、肝和肾功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mcL
  • 血小板计数 ≥ 75,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常范围上限 (ULN)
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) ≤ 3 x 机构正常上限
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤ 3 x 机构正常上限
  • 计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min/1.73 米^2
• 参与者必须同意每天使用阿司匹林（81 或 325 毫克）、华法林或低分子肝素或已经服用另一种口服抗凝剂（例如 房颤的直接凝血酶抑制剂）可以继续使用该药物。
• 所有研究参与者必须愿意注册强制性 RevAssist 计划并愿意遵守其要求。
• 所有研究参与者都必须注册到强制性 Revlimid REMS® 计划，并愿意并能够遵守 REMS® 计划的要求。

• 具有生育潜力的女性必须同意练习：

  • 2 种有效的避孕方法，同时，从签署知情同意书之时起至研究药物末次给药后 90 天，或
  • 当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时，才是真正的禁欲。
  • 育龄女性必须在开始使用 Revlimid® 治疗前 10-14 天内和开始治疗后 24 小时内再次进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 50 mIU/mL。 具有生殖潜力的女性必须按照 Revlimid REMS ®计划的要求遵守预定的妊娠测试。

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），也必须同意以下其中一项：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 90 天内采取有效的屏障避孕措施，或
  • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。
• 受试者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书和 HIPAA 同意书。 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 筛选期间处于哺乳期或血清妊娠试验阳性的女性患者。
• 入组前 14 天内进行过大手术。
• 入组前 14 天内进行过放射治疗。 如果受累区域很小（单淋巴结区域），7 天将被认为是治疗和方案治疗开始之间的足够间隔。
• 已知中枢神经系统受累。
• 研究入组前 14 天内感染需要全身抗生素治疗或其他严重感染。
• 当前不受控制的心血管疾病的证据，包括过去 6 个月内不受控制的心律失常、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
• 全身治疗，在方案治疗开始前 14 天内，使用 CYP3A 诱导剂（利福平、利福喷丁、利福布丁、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥），或使用圣约翰草。
• 已知对任何研究药物、它们的类似物或任何药物的各种制剂中的赋形剂过敏。 具体而言，在使用沙利度胺或其他类似药物期间曾出现脱屑性皮疹或结节性红斑。
• 已知的胃肠道 (GI) 疾病或 GI 程序可能会干扰伊沙佐米或来那度胺的口服吸收或耐受性，包括吞咽困难。
• 在研究登记前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了完全切除术，则不排除在外。
• 在筛选期间，患者在临床检查中有 ≥ 2 级周围神经病变。
• 在本试验开始后 30 天内和整个试验期间参与其他临床试验，包括使用未包括在本试验中的其他研究药物的试验。
• 之前使用过 Revlimid® 或 Velcade®。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV)（除非接种疫苗）或丙型肝炎病毒 (HCV) 的已知血清阳性或活动性病毒感染。 由于来那度胺和伊沙佐米可能发生药代动力学相互作用，因此接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 阳性患者不符合条件。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为来那度胺具有已知的致畸作用。 由于母亲接受来那度胺治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受来那度胺治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。