Lenalidomid, Ixazomib och Rituximab som frontlinjebehandling för indolent B-cellslymfom med hög risk

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat låggradigt B-lymfocyt Non-Hodgkins lymfom (NHL) av Världshälsoorganisationens klassificering:

  • Follikulärt lymfom grad 1, 2 och 3a
  • Marginal zon B-cellslymfom, inklusive extranodal (MALT), nodal och mjälte. Exklusive: Litet lymfocytiskt lymfom Lymfoplasmacytiskt lymfom/Waldenströms makroglobulinemi (WM)
  • Lymfoplasmacytiskt lymfom (inklusive Waldenströms makroglobulinemi (WM))

• Måste ha sjukdom i stadium 2, 3 eller 4, med antingen hög tumörbörda enligt Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterier och/eller Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 3-5

  • För att uppfylla GELF-kriterierna måste patienten ha minst ett kriterium:

    • Nodal eller extranodal massa > 7 cm
    • Minst 3 nodalmassor: vardera > 3,0 cm i längsta dimension
    • Systemiska symtom på grund av lymfom eller B-symtom
    • Splenomegali med mjälte > 16 cm med datortomografi (CT).
    • Bevis på kompressionssyndrom (t.ex. ureteral, orbital, gastrointestinal) eller pleural eller peritoneal serös effusion på grund av lymfom (oavsett cellinnehåll)
    • Leukemisk presentation (> 5,0 x 10^9/L maligna cirkulerande follikulära eller lymfomceller)
    • Cytopenier (absolut antal neutrofiler < 1,0 X 10^9/L, hemoglobin < 10 gm/dL och/eller blodplättar <100 x 10^9/L).

  • OCH/ELLER För att uppfylla FLIPI-kriterierna måste patienten ha minst 3 av följande 5 kriterier:

    • Ålder > 60 år
    • Ann Arbor steg III-IV
    • Hemoglobinnivå < 12 mg/dL
    • ≥ 5 nodalområden
    • Serumlaktatdehydrogenas (LDH) nivå över det normala
• Måste ha tidigare obehandlat lymfom. En kort (< 2 veckor) kur med steroider för symtomlindring är tillåten. Tidigare involverad fältstrålbehandling för symtomlindring är tillåten så länge det finns mätbar sjukdom utanför strålporten. Om strålbehandling har givits bör det gå minst 7 dagar mellan sista behandling och påbörjad protokollbehandling.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2.

• Patienter måste ha adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mcL
  • Trombocytantal ≥ 75 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre gränsen för normalområdet (ULN)
  • Aspartataminotransferas (ASAT) (SGOT) ≤ 3 x institutionell övre normalgräns
  • Alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) ≤ 3 x institutionell övre normalgräns
  • Beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Deltagarna måste gå med på pågående antikoagulering som profylax mot djup ventrombos (DVT) med acetylsalicylsyra (81 eller 325 mg) dagligen, warfarin eller lågmolekylärt heparin, eller en patient som redan tar ett annat oralt antikoagulantia (t.ex. direkta trombinhämmare för förmaksflimmer) kan fortsätta med det medlet.
• Alla studiedeltagare måste vara villiga att registrera sig för det obligatoriska RevAssist-programmet och vara villiga att följa dess krav.
• Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska Revlimid REMS®-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i REMS®-programmet.

• En kvinna i fertil ålder måste gå med på att träna:

  • 2 effektiva preventivmetoder, samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil.
  • En kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 50 mIU/ml inom 10-14 dagar före och igen inom 24 timmar efter påbörjad behandling med Revlimid®. Kvinnor med reproduktionspotential måste följa det schemalagda graviditetstestet som krävs i Revlimid REMS®-programmet.

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste godkänna något av följande:

  • Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet.
• Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och HIPAA-samtyckesdokument. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Kvinnliga patienter som ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden.
• Stor operation inom 14 dagar före inskrivning.
• Strålbehandling inom 14 dagar före inskrivning. Om det inblandade fältet är litet (enkel nodalarea), kommer 7 dagar att anses vara ett tillräckligt intervall mellan behandling och början av protokollbehandling.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet.
• Infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före studieregistrering.
• Bevis på aktuella okontrollerade kardiovaskulära tillstånd, inklusive okontrollerade hjärtarytmier, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
• Systemisk behandling, inom 14 dagar före början av protokollbehandling, med CYP3A-inducerare (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller användning av johannesört.
• Känd allergi mot någon av studiemedicinerna, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel. Specifikt tidigare avskalningsutslag eller erythema nodosum under tidigare talidomid eller andra liknande medel.
• Känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller GI-ingrepp som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av ixazomib eller lenalidomid inklusive svårigheter att svälja.
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före studieregistreringen eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått fullständig resektion.
• Patienten har ≥ grad 2 perifer neuropati vid klinisk undersökning under screeningsperioden.
• Deltagande i andra kliniska prövningar, inklusive de med andra prövningsmedel som inte ingår i denna prövning, inom 30 dagar efter starten av denna prövning och under hela prövningen.
• All tidigare användning av Revlimid® eller Velcade®.
• Känd seropositivitet för eller aktiv virusinfektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) (såvida det inte beror på vaccination) eller hepatit C-virus (HCV). HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsterapi är inte lämpliga på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med lenalidomid och ixazomib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Gravida eller ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom lenalidomid har kända teratogena effekter. Eftersom det finns en okänd, men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med lenalidomid, bör amning avbrytas om modern behandlas med lenalidomid. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.