Le lénalidomide, l'ixazomib et le rituximab comme thérapie de première ligne pour le lymphome indolent à cellules B à haut risque

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un lymphome non hodgkinien (LNH) à lymphocytes B de bas grade confirmé histologiquement selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé :

  • Lymphome folliculaire grades 1, 2 et 3a
  • Lymphome à cellules B de la zone marginale, y compris extranodal (MALT), nodal et splénique. À l'exclusion de : Lymphome lymphocytaire des petits lymphomes Lymphome lymphoplasmocytaire/Macroglobulinémie de Waldenström (MW)
  • Lymphome lymphoplasmocytaire (incluant la macroglobulinémie de Waldenström (MW))

• Doit avoir une maladie de stade 2, 3 ou 4, avec une charge tumorale élevée selon les critères du Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) et/ou Follicular Lymphoma International Pronostic Index (FLIPI) 3-5

  • Pour répondre aux critères GELF, le patient doit avoir au moins un critère :

    • Masse nodale ou extranodale > 7 cm
    • Au moins 3 masses nodales : chacune > 3,0 cm dans la dimension la plus longue
    • Symptômes systémiques dus à un lymphome ou à des symptômes B
    • Splénomégalie avec rate > 16 cm par tomodensitométrie (TDM)
    • Preuve de syndrome de compression (p. ex., urétéral, orbitaire, gastro-intestinal) ou d'épanchement séreux pleural ou péritonéal dû à un lymphome (indépendamment du contenu cellulaire)
    • Présentation leucémique (> 5,0 x 10 ^ 9 / L de cellules folliculaires circulantes malignes ou de lymphome)
    • Cytopénies (nombre absolu de neutrophiles < 1,0 X 10^9/L, hémoglobine < 10 g/dL et/ou plaquettes <100 x 10^9/L).

  • ET/OU Pour répondre aux critères FLIPI, le patient doit avoir au moins 3 des 5 critères suivants :

    • Âge > 60 ans
    • Stade Ann Arbor III-IV
    • Taux d'hémoglobine < 12 mg/dL
    • ≥ 5 zones nodales
    • Taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) supérieur à la normale
• Doit avoir un lymphome non traité auparavant. Une cure courte (< 2 semaines) de stéroïdes pour la palliation des symptômes est autorisée. La radiothérapie antérieure du champ impliqué pour la palliation des symptômes est autorisée tant qu'il existe une maladie mesurable à l'extérieur du port de rayonnement. Si une radiothérapie a été administrée, il doit s'écouler au moins 7 jours entre le dernier traitement et le début du protocole thérapeutique.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.

• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
  • Aspartate Aminotransférase (AST) (SGOT) ≤ 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Alanine Aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
• Les participants doivent accepter une anticoagulation continue comme prophylaxie contre la thrombose veineuse profonde (TVP) en utilisant de l'aspirine (81 ou 325 mg) par jour, de la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire, ou un patient prenant déjà un autre anticoagulant oral (par ex. inhibiteurs directs de la thrombine pour la fibrillation auriculaire) peuvent poursuivre cet agent.
• Tous les participants à l'étude doivent être prêts à s'inscrire au programme obligatoire RevAssist et être prêts à se conformer à ses exigences.
• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS®, et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS®.

• Une femme en âge de procréer doit accepter de pratiquer :

  • 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Vraie abstinence lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet.
  • Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 50 mUI/mL dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du traitement par Revlimid®. Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMS®.

• Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet.
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et un document de consentement HIPAA. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription. Si le champ concerné est petit (zone nodale unique), 7 jours seront considérés comme un intervalle suffisant entre le traitement et le début du protocole thérapeutique.
• Atteinte connue du système nerveux central.
• Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris des arythmies cardiaques non contrôlées, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant le début du protocole thérapeutique, avec des inducteurs du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de millepertuis.
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent. Plus précisément, éruption cutanée desquamante antérieure ou érythème noueux lors d'un traitement antérieur par la thalidomide ou d'autres agents similaires.
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou intervention gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'ixazomib ou du lénalidomide, y compris la difficulté à avaler.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
• Le patient a une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai.
• Toute utilisation antérieure de Revlimid® ou Velcade®.
• Séropositivité connue ou infection virale active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) (sauf en cas de vaccination) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le lénalidomide et l'ixazomib. De plus, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le lénalidomide a des effets tératogènes connus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le lénalidomide, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le lénalidomide. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.