Lenalidomida, ixazomib y rituximab como terapia de primera línea para el linfoma indolente de células B de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma no Hodgkin (LNH) de linfocitos B de bajo grado confirmado histológicamente según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud:

  • Linfoma folicular grados 1, 2 y 3a
  • Linfoma de células B de la zona marginal, que incluye extraganglionar (MALT), ganglionar y esplénico. Excluyendo: Linfoma de linfocitos pequeños Linfoma linfoplasmocitario/macroglobulinemia de Waldenström (WM)
  • Linfoma linfoplasmocitario (incluida la macroglobulinemia de Waldenström (WM))

• Debe tener enfermedad en etapa 2, 3 o 4, con una carga tumoral alta según los criterios del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) y/o el Índice Pronóstico Internacional del Linfoma Folicular (FLIPI) 3-5

  • Para cumplir con los criterios GELF, el paciente debe tener al menos un criterio:

    • Masa ganglionar o extraganglionar > 7 cm
    • Al menos 3 masas nodales: cada una > 3,0 cm en su dimensión más larga
    • Síntomas sistémicos por linfoma o síntomas B
    • Esplenomegalia con bazo > 16 cm por tomografía computarizada (TC)
    • Evidencia de síndrome de compresión (p. ej., ureteral, orbital, gastrointestinal) o derrame seroso pleural o peritoneal debido a linfoma (independientemente del contenido celular)
    • Presentación leucémica (> 5,0 x 10^9/L de células foliculares circulantes malignas o de linfoma)
    • Citopenias (recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 X 10^9/L, hemoglobina < 10 g/dL y/o plaquetas <100 x 10^9/L).

  • Y/O Para cumplir con los criterios de FLIPI, el paciente debe tener al menos 3 de los siguientes 5 criterios:

    • Edad > 60 años
    • Etapa III-IV de Ann Arbor
    • Nivel de hemoglobina < 12 mg/dL
    • ≥ 5 áreas ganglionares
    • Nivel sérico de lactato deshidrogenasa (LDH) por encima de lo normal
• Debe tener un linfoma no tratado previamente. Se permite un curso corto (< 2 semanas) de esteroides para paliar los síntomas. Se permite la radioterapia previa del campo afectado para paliar los síntomas siempre que haya una enfermedad medible fuera del puerto de radiación. Si se ha administrado radioterapia, debe haber al menos 7 días entre el último tratamiento y el inicio de la terapia del protocolo.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.

• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
  • Aspartato Aminotransferasa (AST) (SGOT) ≤ 3 x límite superior institucional de normalidad
  • Alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los participantes deben aceptar la anticoagulación continua como profilaxis contra la trombosis venosa profunda (TVP) usando aspirina (81 o 325 mg) al día, warfarina o heparina de bajo peso molecular, o un paciente que ya esté tomando otro anticoagulante oral (p. inhibidores directos de la trombina para la fibrilación auricular) pueden continuar con ese agente.
• Todos los participantes del estudio deben estar dispuestos a registrarse en el programa obligatorio RevAssist y estar dispuestos a cumplir con sus requisitos.
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid REMS® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS®.

• Una mujer en edad fértil debe aceptar practicar:

  • 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Abstinencia verdadera cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto.
  • Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 50 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la terapia con Revlimid®. Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Revlimid REMS®.

• Los pacientes masculinos, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de HIPAA. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
• Radioterapia dentro de los 14 días antes de la inscripción. Si el campo afectado es pequeño (área ganglionar única), 7 días se considerará un intervalo suficiente entre el tratamiento y el inicio de la terapia del protocolo.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central.
• Infección que requiere terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluidas arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo, con inductores de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de hierba de San Juan.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente. Específicamente, exantema descamativo previo o eritema nodoso durante talidomida previa u otros agentes similares.
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de ixazomib o lenalidomida, incluida la dificultad para tragar.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa.
• El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≥ 2 en el examen clínico durante el período de selección.
• Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo.
• Cualquier uso previo de Revlimid® o Velcade®.
• Seropositividad conocida o infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) (a menos que se deba a la vacunación) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con lenalidomida e ixazomib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia de supresión de la médula. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la lenalidomida tiene efectos teratogénicos conocidos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lenalidomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con lenalidomida. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.