Lenalidomid, iksazomib i rytuksymab jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu chłoniaka indolentnego z komórek B wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie chłoniaka nieziarniczego (NHL) limfocytów B o niskim stopniu złośliwości według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia:

  • Chłoniak grudkowy stopnia 1, 2 i 3a
  • Chłoniak z komórek B strefy brzeżnej, w tym pozawęzłowy (MALT), węzłowy i śledzionowy. Z wyłączeniem: Chłoniak z małych limfocytów Chłoniak limfoplazmatyczny/makroglobulinemia Waldenströma (WM)
  • Chłoniak limfoplazmocytowy (w tym makroglobulinemia Waldenströma (WM))

• Musi mieć chorobę w stadium 2, 3 lub 4, z dużym obciążeniem nowotworem według kryteriów Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) i/lub Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego Chłoniaka Follicular Lymphoma (FLIPI) 3-5

  • Aby spełnić kryteria GELF, pacjent musi spełniać co najmniej jedno kryterium:

    • Masa węzłowa lub pozawęzłowa > 7 cm
    • Co najmniej 3 masy węzłowe: każda > 3,0 cm w najdłuższym wymiarze
    • Objawy ogólnoustrojowe spowodowane chłoniakiem lub objawami B
    • Splenomegalia ze śledzioną > 16 cm w tomografii komputerowej (CT).
    • Dowody na zespół ucisku (np. moczowodu, oczodołu, przewodu pokarmowego) lub wysięk surowiczy do opłucnej lub otrzewnej z powodu chłoniaka (niezależnie od zawartości komórek)
    • Obraz białaczkowy (> 5,0 x 10^9/L złośliwych krążących komórek pęcherzykowych lub chłoniaka)
    • Cytopenie (bezwzględna liczba neutrofilów < 1,0 X 10^9/l, hemoglobina < 10 gm/dl i/lub płytki krwi <100 x 10^9/l).

  • I/LUB Aby spełnić kryteria FLIPI, pacjent musi spełniać co najmniej 3 z następujących 5 kryteriów:

    • Wiek > 60 lat
    • Ann Arbor etap III-IV
    • Poziom hemoglobiny < 12 mg/dl
    • ≥ 5 obszarów węzłowych
    • Poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy powyżej normy
• Musi mieć wcześniej nieleczonego chłoniaka. Dozwolony jest krótki (<2 tyg.) kurs steroidów w celu złagodzenia objawów. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia terenowa w celu złagodzenia objawów, o ile istnieje mierzalna choroba poza portem napromieniowania. Jeśli stosowano radioterapię, między ostatnim zabiegiem a rozpoczęciem leczenia protokołem powinno upłynąć co najmniej 7 dni.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność hematologiczną, wątrobową i nerkową, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/ml
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) ≤ 3 x instytucjonalna górna granica normy
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 3 x instytucjonalna górna granica normy
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na kontynuację leczenia przeciwkrzepliwego w ramach profilaktyki zakrzepicy żył głębokich (DVT) przy użyciu aspiryny (81 lub 325 mg) dziennie, warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej lub pacjenta przyjmującego już inny doustny lek przeciwzakrzepowy (np. bezpośrednie inhibitory trombiny stosowane w migotaniu przedsionków) mogą kontynuować stosowanie tego leku.
• Wszyscy uczestnicy badania muszą wyrazić chęć zarejestrowania się w obowiązkowym programie RevAssist i spełnić jego wymagania.
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS®.

• Kobieta w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na wykonywanie zawodu:

  • jednocześnie 2 skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
  • Prawdziwa abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu.
  • Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 50 mIU/ml w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia produktem Revlimid®. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymogami programu Revlimid REMS®.

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

  • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu.
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody oraz dokument zgody HIPAA. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjentki karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Radioterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem. Jeśli zajęte pole jest małe (pojedynczy obszar węzłowy), 7 dni będzie uważane za wystarczający odstęp między leczeniem a rozpoczęciem terapii według protokołu.
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
• Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
• Dowody na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Leczenie ogólnoustrojowe, w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem protokołu terapii, induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie ziela dziurawca.
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka. W szczególności uprzednia złuszczająca się wysypka lub rumień guzowaty podczas wcześniejszego stosowania talidomidu lub innych podobnych środków.
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg w obrębie przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie lub tolerancję iksazomibu lub lenalidomidu po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
• W badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego u pacjenta stwierdzono neuropatię obwodową stopnia ≥ 2.
• Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.
• Jakiekolwiek wcześniejsze użycie Revlimid® lub Velcade®.
• Znana seropozytywność lub aktywna infekcja wirusowa ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (chyba że jest to spowodowane szczepieniem) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z lenalidomidem i iksazomibem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ lenalidomid ma znane działanie teratogenne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki lenalidomidem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona lenalidomidem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.