Lenalidomid, Ixazomib a Rituximab jako léčba první linie pro vysoce rizikový indolentní B-lymfom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený non-Hodgkinův lymfom B-lymfocytů (NHL) nízkého stupně podle klasifikace Světové zdravotnické organizace:

  • Folikulární lymfom stupně 1, 2 a 3a
  • B-buněčný lymfom okrajové zóny, včetně extranodálního (MALT), nodálního a slezinného. Nezahrnuje: Malý lymfocytární lymfom Lymfoplasmacytický lymfom/Waldenströmova makroglobulinémie (WM)
  • Lymfoplasmacytický lymfom (včetně Waldenströmovy makroglobulinémie (WM))

• Musí mít onemocnění stadia 2, 3 nebo 4, buď s vysokou nádorovou zátěží podle kritérií Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) a/nebo Mezinárodního prognostického indexu folikulárního lymfomu (FLIPI) 3-5

  • Aby pacient splnil kritéria GELF, musí mít alespoň jedno kritérium:

    • Nodální nebo extranodální hmota > 7 cm
    • Nejméně 3 uzlové hmoty: každá > 3,0 cm v nejdelším rozměru
    • Systémové příznaky způsobené lymfomem nebo B příznaky
    • Splenomegalie se slezinou > 16 cm pomocí počítačové tomografie (CT).
    • Důkaz kompresního syndromu (např. ureterálního, orbitálního, gastrointestinálního) nebo pleurálního nebo peritoneálního serózního výpotku v důsledku lymfomu (bez ohledu na obsah buněk)
    • Leukemická prezentace (> 5,0 x 10^9/l maligních cirkulujících folikulárních nebo lymfomových buněk)
    • Cytopenie (absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 10^9/l, hemoglobin < 10 gm/dl a/nebo krevní destičky <100 x 10^9/l).

  • A/NEBO Aby pacient splnil kritéria FLIPI, musí mít alespoň 3 z následujících 5 kritérií:

    • Věk > 60 let
    • Ann Arbor etapa III-IV
    • Hladina hemoglobinu < 12 mg/dl
    • ≥ 5 uzlových oblastí
    • Hladina laktátdehydrogenázy (LDH) v séru nad normálem
• Musí mít dříve neléčený lymfom. Krátká (< 2 týdny) léčba steroidy pro zmírnění symptomů je povolena. Předcházející terénní radioterapie pro zmírnění symptomů je povolena, pokud existuje měřitelné onemocnění mimo radiační port. Pokud byla podána radioterapie, mezi poslední léčbou a začátkem protokolární léčby by mělo uplynout alespoň 7 dní.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

• Pacienti musí mít odpovídající hematologické, jaterní a renální funkce, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu
  • Alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Účastníci musí souhlasit s pokračující antikoagulací jako profylaxí hluboké žilní trombózy (DVT) pomocí aspirinu (81 nebo 325 mg) denně, warfarinu nebo nízkomolekulárního heparinu, nebo pacient, který již užívá jiné perorální antikoagulancium (např. přímé inhibitory trombinu pro fibrilaci síní) mohou pokračovat v podávání této látky.
• Všichni účastníci studie musí být ochotni zaregistrovat se do povinného programu RevAssist a být ochotni splnit jeho požadavky.
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS® a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS®.

• Žena ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že bude cvičit:

  • 2 účinné metody antikoncepce současně od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu.
  • Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 50 mIU/ml během 10-14 dnů před a znovu do 24 hodin po zahájení léčby přípravkem Revlimid®. Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid REMS®.

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu.
• Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a dokumentu o souhlasu HIPAA a musí být ochotny podepsat. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacientky, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu.
• Velká operace do 14 dnů před zápisem.
• Radioterapie do 14 dnů před zařazením. Je-li postižené pole malé (jedna oblast uzlu), bude 7 dní považováno za dostatečný interval mezi léčbou a začátkem protokolární terapie.
• Známé postižení centrálního nervového systému.
• Infekce vyžadující systémovou antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před zařazením do studie.
• Důkazy o současných nekontrolovaných kardiovaskulárních stavech, včetně nekontrolovaných srdečních arytmií, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců.
• Systémová léčba během 14 dnů před zahájením protokolární terapie induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo použití třezalky tečkované.
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla. Konkrétně předchozí deskvamující vyrážka nebo erythema nodosum během předchozí léčby thalidomidem nebo jinými podobnými látkami.
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI procedura, která by mohla narušit perorální absorpci nebo toleranci ixazomibu nebo lenalidomidu, včetně potíží s polykáním.
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
• Pacient má periferní neuropatii ≥ 2. stupně při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie.
• Jakékoli předchozí použití Revlimid® nebo Velcade®.
• Známá séropozitivita nebo aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) (pokud není způsobena očkováním) nebo virem hepatitidy C (HCV). HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s lenalidomidem a ixazomibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože lenalidomid má známé teratogenní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky lenalidomidem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena lenalidomidem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.