Lenalidomid, Ixazomib és Rituximab a magas kockázatú indolens B-sejtes limfóma első vonalbeli terápiájaként

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt, alacsony fokú B-limfocita non-Hodgkin limfómával (NHL) kell rendelkezniük az Egészségügyi Világszervezet osztályozása szerint:

  • Follikuláris limfóma 1., 2. és 3a. fokozat
  • Marginális zóna B-sejtes limfóma, beleértve az extranodális (MALT), csomóponti és lép limfómát. Kivéve: Kis limfocitás limfóma Lymphoplasmacytás limfóma/Waldenström makroglobulinémia (WM)
  • Lymphoplasmacytás limfóma (beleértve a Waldenström-féle makroglobulinémiát (WM))

• 2., 3. vagy 4. stádiumú betegséggel kell rendelkeznie, magas daganatterheléssel a Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kritériumai és/vagy a Follicularis Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 3-5.

  • A GELF-kritériumok teljesítéséhez a páciensnek legalább egy feltétellel kell rendelkeznie:

    • Csomóponti vagy extranodális tömeg > 7 cm
    • Legalább 3 csomóponti tömeg: mindegyik > 3,0 cm a leghosszabb méretben
    • Szisztémás tünetek limfóma vagy B tünetek miatt
    • Splenomegalia léptel > 16 cm számítógépes tomográfia (CT) vizsgálattal
    • Kompressziós szindróma (pl. húgycső, orbitális, gasztrointesztinális) vagy limfóma okozta pleurális vagy peritoneális savós effúzió bizonyítéka (a sejttartalomtól függetlenül)
    • Leukémiás megjelenés (> 5,0 x 10^9/L rosszindulatú keringő follikuláris vagy limfóma sejt)
    • Citopéniák (abszolút neutrofilszám < 1,0 x 10^9/l, hemoglobin < 10 gm/dl és/vagy vérlemezkék <100 x 10^9/l).

  • ÉS/VAGY A FLIPI-kritériumok teljesítéséhez a páciensnek az alábbi 5 kritérium közül legalább 3-mal meg kell felelnie:

    • Életkor > 60 év
    • Ann Arbor III-IV
    • Hemoglobin szint < 12 mg/dl
    • ≥ 5 csomóponti terület
    • A szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szintje a normál felett van
• Biztosan korábban kezeletlen limfómája van. Egy rövid (< 2 hetes) szteroid kúra megengedett a tünetek enyhítésére. Az előzetesen bevont terepi sugárterápia a tünetek enyhítésére megengedett mindaddig, amíg a sugárnyíláson kívül mérhető betegség van. Ha sugárterápiát kaptak, legalább 7 napnak kell eltelnie az utolsó kezelés és a protokollterápia kezdete között.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként kell meghatározni, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2.

• A betegeknek megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mcL
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000/mcL
  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál tartomány felső határának (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (SGOT) ≤ a normál intézményi felső határának 3-szorosa
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 3-szorosa
  • Számított kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc/1,73 m^2
• A résztvevőknek vállalniuk kell, hogy a mélyvénás trombózis (DVT) profilaxisaként aszpirint (81 vagy 325 mg) naponta, warfarint vagy kis molekulatömegű heparint használnak, vagy olyan beteget, aki már más orális antikoagulánst (pl. direkt thrombin inhibitorok pitvarfibrilláció) folytathatja azt a szert.
• Minden vizsgálatban résztvevőnek hajlandónak kell lennie regisztrálni a kötelező RevAssist programban, és hajlandónak kell lennie megfelelni annak követelményeinek.
• Minden vizsgálatban részt vevőnek regisztrálnia kell a kötelező Revlimid REMS® programban, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a REMS® program követelményeinek.

• Egy fogamzóképes nőnek bele kell egyeznie a következőkbe:

  • 2 hatékony fogamzásgátlási módszer egyidejűleg, a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, VAGY
  • Valódi absztinencia, ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával.
  • A fogamzóképes korban lévő nők terhességi tesztje negatívnak kell lennie legalább 50 mIU/ml érzékenységgel a Revlimid®-kezelés megkezdése előtt 10-14 napon belül, majd 24 órán belül. A szaporodási képességű nőstényeknek be kell tartaniuk a Revlimid REMS® programban előírt terhességi tesztet.

• A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk a következők egyikét:

  • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig, VAGY
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos tájékozott beleegyező dokumentumot és a HIPAA beleegyező dokumentumot, és hajlandóak legyenek aláírni. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Női betegek, akik szoptatnak vagy pozitív szérum terhességi teszttel rendelkeznek a szűrési időszak alatt.
• Nagy műtét a beiratkozás előtt 14 napon belül.
• Sugárterápia a beiratkozás előtt 14 napon belül. Ha az érintett terület kicsi (egyetlen csomópont), akkor a kezelés és a protokollterápia kezdete között 7 nap elegendő időköznek számít.
• Ismert központi idegrendszeri érintettség.
• Szisztémás antibiotikum-terápiát igénylő fertőzés vagy más súlyos fertőzés a vizsgálatba való felvétel előtt 14 napon belül.
• Jelenlegi kontrollálatlan szív- és érrendszeri állapotok bizonyítéka, beleértve a kontrollálatlan szívritmuszavarokat, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil anginát vagy szívizominfarktust az elmúlt 6 hónapban.
• Szisztémás kezelés a protokollterápia megkezdése előtt 14 napon belül CYP3A induktorokkal (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál), vagy orbáncfű alkalmazásával.
• Ismert allergia a vizsgált gyógyszerek bármelyikére, analógjaikra vagy bármely ágens különböző készítményeiben lévő segédanyagra. Pontosabban, előzőleg hámló bőrkiütés vagy erythema nodosum korábbi talidomid vagy más hasonló szerek alkalmazása során.
• Ismert gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja az ixazomib vagy lenalidomid orális felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a nyelési nehézséget.
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a vizsgálatba való beiratkozás előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
• A betegnek ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátiája van a szűrési időszak alatti klinikai vizsgálat alapján.
• Részvétel más klinikai vizsgálatokban, beleértve azokat is, amelyeket más, ebben a vizsgálatban nem szereplő vizsgálati szerekkel végeztek, a vizsgálat kezdetétől számított 30 napon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• A Revlimid® vagy Velcade® bármilyen korábbi használata.
• Ismert szeropozitivitás vagy aktív vírusfertőzés a humán immunhiány vírussal (HIV), a hepatitis B vírussal (HBV) (kivéve, ha az oltás miatt) vagy a hepatitis C vírussal (HCV) szemben. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a lenalidomiddal és ixazomibbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Terhes vagy szoptató nőket kizártak ebből a vizsgálatból, mivel a lenalidomidnak ismert teratogén hatásai vannak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya lenalidomiddal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát lenalidomiddal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.