Леналидомид, иксазомиб и ритуксимаб в качестве терапии первой линии для индолентной В-клеточной лимфомы высокого риска

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную В-лимфоцитарную неходжкинскую лимфому (НХЛ) низкой степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения:

  • Фолликулярная лимфома 1, 2 и 3а степени
  • В-клеточная лимфома маргинальной зоны, включая экстранодальную (MALT), узловую и селезеночную. Исключая: малую лимфоцитарную лимфому; лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема (МВ).
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома (включая макроглобулинемию Вальденстрема (WM))

• Должна быть стадия 2, 3 или 4 заболевания с высокой опухолевой массой по критериям Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) и/или Международному прогностическому индексу фолликулярной лимфомы (FLIPI) 3-5.

  • Чтобы соответствовать критериям GELF, пациент должен иметь хотя бы один критерий:

    • Узловое или экстранодальное образование > 7 см
    • Не менее 3 узловых образований: каждое > 3,0 см в наибольшем измерении
    • Системные симптомы из-за лимфомы или B-симптомов
    • Спленомегалия с селезенкой > 16 см по данным компьютерной томографии (КТ)
    • Признаки компрессионного синдрома (например, мочеточникового, орбитального, желудочно-кишечного) или плеврального или перитонеального серозного выпота из-за лимфомы (независимо от содержания клеток)
    • Лейкемическая картина (> 5,0 x 10 ^ 9 / л злокачественных циркулирующих фолликулярных или лимфомных клеток)
    • Цитопения (абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 X 10 ^ 9 / л, гемоглобин < 10 г/дл и / или тромбоцитов < 100 X 10 ^ 9 / л).

  • И/ИЛИ Чтобы соответствовать критериям FLIPI, пациент должен иметь как минимум 3 из следующих 5 критериев:

    • Возраст > 60 лет
    • Анн-Арбор этап III-IV
    • Уровень гемоглобина < 12 мг/дл
    • ≥ 5 узловых областей
    • Уровень сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше нормы
• Должна быть ранее нелеченная лимфома. Допускается короткий (< 2 недель) курс стероидов для облегчения симптомов. Предшествующая полевая лучевая терапия для облегчения симптомов разрешается, если за пределами порта облучения имеется измеримое заболевание. Если проводилась лучевая терапия, между последней процедурой и началом терапии по протоколу должно пройти не менее 7 дней.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении.
• Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT) ≤ 3 x установленный верхний предел нормы
  • Аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤ 3 x установленный верхний предел нормы
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м^2
• Участники должны согласиться на постоянную антикоагулянтную терапию в качестве профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) с использованием аспирина (81 или 325 мг) ежедневно, варфарина или низкомолекулярного гепарина, или пациент уже принимает другой пероральный антикоагулянт (например, прямые ингибиторы тромбина при мерцательной аритмии) могут продолжать прием этого препарата.
• Все участники исследования должны быть готовы зарегистрироваться в обязательной программе RevAssist и соблюдать ее требования.
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS® и иметь желание и возможность соблюдать требования программы REMS®.

• Женщина детородного возраста должна согласиться практиковать:

  • 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.
  • Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл в течение 10-14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала терапии препаратом Ревлимид®. Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность, как того требует программа Revlimid REMS®.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.
• Субъекты должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии и документ о согласии HIPAA. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Женщины, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга.
• Серьезная операция в течение 14 дней до регистрации.
• Лучевая терапия в течение 14 дней до зачисления. Если пораженное поле небольшое (одна узловая область), 7 дней будет считаться достаточным интервалом между лечением и началом терапии по протоколу.
• Известное поражение центральной нервной системы.
• Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до включения в исследование.
• Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемые сердечные аритмии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Системное лечение, в течение 14 дней до начала протокольной терапии, индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или применение зверобоя.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента. В частности, предшествующая шелушащаяся сыпь или узловатая эритема на фоне приема талидомида или других подобных препаратов.
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральную абсорбцию или переносимость иксазомиба или леналидомида, включая затруднение глотания.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• У пациента имеется периферическая невропатия ≥ 2 степени при клиническом обследовании в период скрининга.
• Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, в течение 30 дней с начала этого исследования и в течение всего периода исследования.
• Любое предшествующее использование Revlimid® или Velcade®.
• Известная серопозитивность или активная вирусная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) (если только это не связано с вакцинацией) или вирусом гепатита С (ВГС). ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с леналидомидом и иксазомибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку леналидомид обладает известными тератогенными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери леналидомидом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится леналидомидом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.