Lenalidomida, Ixazomibe e Rituximabe como terapia de linha de frente para linfoma indolente de células B de alto risco

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma não-Hodgkin (NHL) de baixo grau de linfócitos B confirmado histologicamente pela classificação da Organização Mundial da Saúde:

  • Linfoma folicular graus 1, 2 e 3a
  • Linfoma de células B de zona marginal, incluindo extranodal (MALT), nodal e esplênico. Excluindo: Linfoma linfocítico pequeno Linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström (WM)
  • Linfoma linfoplasmocítico (incluindo macroglobulinemia de Waldenström (WM))

• Deve ter doença em estágio 2, 3 ou 4, com alta carga tumoral pelos critérios do Groupe d'Etude des Lymphomas Folliculaires (GELF) e/ou Folicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 3-5

  • Para atender aos critérios GELF, o paciente deve ter pelo menos um critério:

    • Massa nodal ou extranodal > 7 cm
    • Pelo menos 3 massas nodais: cada uma > 3,0 cm na dimensão mais longa
    • Sintomas sistêmicos devido a linfoma ou sintomas B
    • Esplenomegalia com baço > 16 cm por tomografia computadorizada (TC)
    • Evidência de síndrome de compressão (por exemplo, ureteral, orbital, gastrointestinal) ou derrame seroso pleural ou peritoneal devido a linfoma (independentemente do conteúdo celular)
    • Apresentação leucêmica (> 5,0 x 10^9/L células malignas circulantes foliculares ou de linfoma)
    • Citopenias (contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 X 10^9/L, hemoglobina < 10 gm/dL e/ou plaquetas <100 x 10^9/L).

  • E/OU Para atender aos critérios FLIPI, o paciente deve ter pelo menos 3 dos 5 critérios a seguir:

    • Idade > 60 anos
    • Ann Arbor estágio III-IV
    • Nível de hemoglobina < 12 mg/dL
    • ≥ 5 áreas nodais
    • Nível sérico de lactato desidrogenase (LDH) acima do normal
• Deve ter linfoma não tratado anteriormente. Um curso curto (< 2 semanas) de esteróides para paliação dos sintomas é permitido. Radioterapia de campo previamente envolvida para paliação de sintomas é permitida, desde que haja doença mensurável fora da porta de radiação. Se radioterapia foi administrada, deve haver pelo menos 7 dias entre o último tratamento e o início da terapia de protocolo.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.

• Os pacientes devem ter funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN)
  • Aspartato Aminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 3 x limite superior institucional do normal
  • Alanina Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 3 x limite superior institucional do normal
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
• Os participantes devem concordar com a anticoagulação contínua como profilaxia contra trombose venosa profunda (TVP) usando aspirina (81 ou 325 mg) diariamente, varfarina ou heparina de baixo peso molecular, ou um paciente que já esteja tomando outro anticoagulante oral (por exemplo, inibidores diretos da trombina para fibrilação atrial) pode continuar com esse agente.
• Todos os participantes do estudo devem estar dispostos a se registrar no programa RevAssist obrigatório e estar dispostos a cumprir seus requisitos.
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS® obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS®.

• Uma mulher com potencial para engravidar deve concordar em praticar:

  • 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Abstinência verdadeira quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
  • Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 50 mIU/mL dentro de 10-14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início da terapia com Revlimid®. As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez programado conforme exigido no programa Revlimid REMS®.

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e o documento de consentimento da HIPAA. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição. Se o campo envolvido for pequeno (área nodal única), 7 dias será considerado um intervalo suficiente entre o tratamento e o início da terapia do protocolo.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central.
• Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
• Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Tratamento sistêmico, até 14 dias antes do início da terapia do protocolo, com indutores da CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva-de-são-joão.
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente. Especificamente, erupção cutânea descamativa prévia ou eritema nodoso durante tratamento anterior com talidomida ou outros agentes similares.
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de ixazomibe ou lenalidomida, incluindo dificuldade para engolir.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
• O paciente tem neuropatia periférica de grau ≥ 2 no exame clínico durante o período de triagem.
• Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 30 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.
• Qualquer uso anterior de Revlimid® ou Velcade®.
• Soropositividade conhecida ou infecção viral ativa com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) (a menos que devido à vacinação) ou Vírus da Hepatite C (HCV). Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com lenalidomida e ixazomibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas deste estudo porque a lenalidomida tem efeitos teratogênicos conhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com lenalidomida, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com lenalidomida. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.