Lenalidomide, Ixazomib en Rituximab als eerstelijnstherapie voor hoogrisico indolent B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd laaggradig B-lymfocyt non-Hodgkin-lymfoom (NHL) hebben volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie:

  • Folliculair lymfoom graad 1, 2 en 3a
  • B-cellymfoom in de marginale zone, inclusief extranodaal (MALT), nodaal en milt. Exclusief: klein lymfocytisch lymfoom Lymfoplasmacytisch lymfoom/Waldenström's macroglobulinemie (WM)
  • Lymfoplasmacytisch lymfoom (inclusief Waldenström's macroglobulinemie (WM))

• Moet stadium 2, 3 of 4 van de ziekte hebben, met ofwel een hoge tumorlast volgens de criteria van Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) en/of Folliculair Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 3-5

  • Om aan de GELF-criteria te voldoen, moet de patiënt ten minste één criterium hebben:

    • Nodale of extranodale massa > 7 cm
    • Minstens 3 knoopmassa's: elk > 3,0 cm in langste afmeting
    • Systemische symptomen als gevolg van lymfoom of B-symptomen
    • Splenomegalie met milt > 16 cm door computertomografie (CT) scan
    • Bewijs van compressiesyndroom (bijv. ureteraal, orbitaal, gastro-intestinaal) of pleurale of peritoneale sereuze effusie als gevolg van lymfoom (ongeacht de celinhoud)
    • Leukemische presentatie (> 5,0 x 10 ^ 9 / L kwaadaardige circulerende folliculaire of lymfoomcellen)
    • Cytopenieën (absoluut aantal neutrofielen < 1,0 x 10^9/l, hemoglobine < 10 gm/dl en/of bloedplaatjes <100 x 10^9/l).

  • EN/OF Om aan de FLIPI-criteria te voldoen, moet de patiënt aan ten minste 3 van de volgende 5 criteria voldoen:

    • Leeftijd > 60 jaar
    • Ann Arbor stadium III-IV
    • Hemoglobinegehalte < 12 mg/dL
    • ≥ 5 knoopgebieden
    • Serumlactaatdehydrogenase (LDH)-niveau boven normaal
• Moet eerder onbehandeld lymfoom hebben. Een korte kuur (< 2 weken) met steroïden voor symptoombestrijding is toegestaan. Voorafgaande radiotherapie in het veld voor symptoomverlichting is toegestaan ​​zolang er sprake is van een meetbare ziekte buiten de bestralingspoort. Als radiotherapie is gegeven, moeten er ten minste 7 dagen verstrijken tussen de laatste behandeling en het begin van de protocoltherapie.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2.

• Patiënten moeten een adequate hematologische, lever- en nierfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mcl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal
  • Alanine Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal
  • Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Deelnemers moeten akkoord gaan met voortdurende antistolling als profylaxe tegen diepe veneuze trombose (DVT) met dagelijks aspirine (81 of 325 mg), warfarine of heparine met een laag moleculair gewicht, of een patiënt die al een ander oraal anticoagulans gebruikt (bijv. directe trombineremmers voor atriumfibrilleren) mag dat middel voortzetten.
• Alle deelnemers aan de studie moeten bereid zijn zich te registreren voor het verplichte RevAssist-programma en bereid zijn om aan de vereisten te voldoen.
• Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMS®-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het REMS®-programma.

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet ermee instemmen om te oefenen:

  • 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd, vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.
  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 50 mIE/ml binnen 10-14 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur na het starten van de behandeling met Revlimid®. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten zich houden aan de geplande zwangerschapstesten zoals vereist in het Revlimid REMS®-programma.

• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp.
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument en een HIPAA-toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode.
• Grote operatie binnen 14 dagen voor inschrijving.
• Radiotherapie binnen 14 dagen voor inschrijving. Als het betrokken veld klein is (gebied met één knoop), wordt 7 dagen beschouwd als een voldoende interval tussen de behandeling en het begin van de protocoltherapie.
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór inschrijving in het onderzoek.
• Bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hartritmestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
• Systemische behandeling, binnen 14 dagen voor aanvang van de protocoltherapie, met CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van sint-janskruid.
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel. Met name eerdere huiduitslag of erythema nodosum tijdens eerdere thalidomide of andere soortgelijke middelen.
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van ixazomib of lenalidomide zou kunnen verstoren, waaronder slikproblemen.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
• Patiënt heeft ≥ Graad 2 perifere neuropathie bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
• Deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, binnen 30 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek.
• Elk eerder gebruik van Revlimid® of Velcade®.
• Bekende seropositiviteit voor, of actieve virale infectie met, humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B-virus (HBV) (tenzij als gevolg van vaccinatie) of hepatitis C-virus (HCV). HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met lenalidomide en ixazomib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat lenalidomide bekende teratogene effecten heeft. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met lenalidomide, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met lenalidomide. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.