Lenalidomid, Ixazomib und Rituximab als Front-Line-Therapie für indolentes B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes, niedriggradiges B-Lymphozyten-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation haben:

  • Follikuläres Lymphom Grad 1, 2 und 3a
  • Marginalzonen-B-Zell-Lymphom, einschließlich extranodal (MALT), nodal und milz. Ausschließlich: Kleines lymphozytisches Lymphom Lymphoplasmatisches Lymphom/Waldenström-Makroglobulinämie (MW)
  • Lymphoplasmatisches Lymphom (einschließlich Makroglobulinämie Waldenström (WM))

• Muss eine Krankheit im Stadium 2, 3 oder 4 haben, mit entweder hoher Tumorlast nach den Kriterien der Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) und / oder Follikulärem Lymphom International Prognostic Index (FLIPI) 3-5

  • Um die GELF-Kriterien zu erfüllen, muss der Patient mindestens ein Kriterium erfüllen:

    • Knoten- oder extranodale Masse > 7 cm
    • Mindestens 3 Knotenmassen: jeweils > 3,0 cm in längster Abmessung
    • Systemische Symptome aufgrund von Lymphomen oder B-Symptomen
    • Splenomegalie mit Milz > 16 cm durch Computertomographie (CT)-Scan
    • Nachweis eines Kompressionssyndroms (z. B. ureteral, orbital, gastrointestinal) oder pleuraler oder peritonealer seröser Erguss aufgrund eines Lymphoms (unabhängig vom Zellinhalt)
    • Leukämisches Erscheinungsbild (> 5,0 x 10^9/L bösartige zirkulierende Follikel- oder Lymphomzellen)
    • Zytopenien (absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 10^9/l, Hämoglobin < 10 g/dl und/oder Blutplättchen <100 x 10^9/l).

  • UND/ODER Um die FLIPI-Kriterien zu erfüllen, muss der Patient mindestens 3 der folgenden 5 Kriterien erfüllen:

    • Alter > 60 Jahre
    • Ann Arbor Stufe III-IV
    • Hämoglobinspiegel < 12 mg/dL
    • ≥ 5 Knotenbereiche
    • Serum-Lactatdehydrogenase (LDH)-Spiegel über dem Normalwert
• Muss ein zuvor unbehandeltes Lymphom haben. Eine kurze (< 2 Wochen) Steroidkur zur Symptomlinderung ist erlaubt. Eine vorherige Strahlentherapie mit beteiligtem Feld zur Symptomlinderung ist zulässig, solange eine messbare Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsports vorliegt. Wenn eine Strahlentherapie durchgeführt wurde, sollten zwischen der letzten Behandlung und dem Beginn der Protokolltherapie mindestens 7 Tage liegen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.

• Die Patienten müssen eine angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Die Teilnehmer müssen einer laufenden Antikoagulation als Prophylaxe gegen eine tiefe Venenthrombose (TVT) mit Aspirin (81 oder 325 mg) täglich, Warfarin oder niedermolekularem Heparin zustimmen, oder ein Patient, der bereits ein anderes orales Antikoagulans (z. direkte Thrombininhibitoren bei Vorhofflimmern) können dieses Mittel weiterhin einnehmen.
• Alle Studienteilnehmer müssen bereit sein, sich für das obligatorische RevAssist-Programm anzumelden und dessen Anforderungen zu erfüllen.
• Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS®-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS®-Programms zu erfüllen.

• Eine Frau im gebärfähigen Alter muss der Praxis zustimmen:

  • 2 wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, ODER
  • Echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt.
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter muss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin mit einer Sensitivität von mindestens 50 mIU/ml innerhalb von 10-14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Therapie mit Revlimid® haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die geplanten Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMS®-Programm vorgeschrieben sind.

• Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument und ein HIPAA-Einwilligungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patientinnen, die stillen oder während des Screeningzeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Wenn das betroffene Feld klein ist (Einzelknotenbereich), werden 7 Tage als ausreichender Zeitraum zwischen Behandlung und Beginn der Protokolltherapie angesehen.
• Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems.
• Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erfordert.
• Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie mit CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Johanniskraut.
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs. Insbesondere vorheriger abschuppender Hautausschlag oder Erythema nodosum während vorheriger Behandlung mit Thalidomid oder anderen ähnlichen Mitteln.
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder gastrointestinaler Eingriff, die bzw. der die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib oder Lenalidomid beeinträchtigen könnte, einschließlich Schluckbeschwerden.
• Diagnostiziert oder behandelt für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschreibung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 2 bei der klinischen Untersuchung während des Screening-Zeitraums.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.
• Jegliche vorherige Verwendung von Revlimid® oder Velcade®.
• Bekannte Seropositivität für oder aktive Virusinfektion mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (außer aufgrund einer Impfung) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Lenalidomid und Ixazomib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Lenalidomid bekannte teratogene Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Lenalidomid ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Lenalidomid behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.