Lenalidomide, Ixazomib e Rituximab come terapia di prima linea per il linfoma a cellule B indolente ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma non-Hodgkin (LNH) di linfociti B di basso grado confermato istologicamente secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità:

  • Linfoma follicolare gradi 1, 2 e 3a
  • Linfoma a cellule B della zona marginale, incluso extranodale (MALT), nodale e splenico. Escluso: piccolo linfoma linfocitico linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenström (WM)
  • Linfoma linfoplasmocitico (compresa la macroglobulinemia di Waldenström (WM))

• Deve avere una malattia in stadio 2, 3 o 4, con carico tumorale elevato secondo i criteri del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) e/o Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 3-5

  • Per soddisfare i criteri GELF, il paziente deve avere almeno un criterio:

    • Massa nodale o extranodale > 7 cm
    • Almeno 3 masse nodali: ciascuna > 3,0 cm nella dimensione più lunga
    • Sintomi sistemici dovuti a linfoma o sintomi B
    • Splenomegalia con milza > 16 cm mediante tomografia computerizzata (TC).
    • Evidenza di sindrome da compressione (ad esempio, ureterale, orbitale, gastrointestinale) o versamento sieroso pleurico o peritoneale dovuto a linfoma (indipendentemente dal contenuto cellulare)
    • Presentazione leucemica (> 5,0 x 10^9/L cellule follicolari circolanti maligne o linfoma)
    • Citopenie (conta assoluta dei neutrofili < 1,0 X 10^9/L, emoglobina < 10 gm/dL e/o piastrine <100 x 10^9/L).

  • E/O Per soddisfare i criteri FLIPI, il paziente deve avere almeno 3 dei seguenti 5 criteri:

    • Età > 60 anni
    • Ann Arbor fase III-IV
    • Livello di emoglobina < 12 mg/dL
    • ≥ 5 aree nodali
    • Livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH) sopra il normale
• Deve avere un linfoma non trattato in precedenza. È consentito un breve ciclo (<2 settimane) di steroidi per alleviare i sintomi. È consentita una precedente radioterapia sul campo coinvolta per la palliazione dei sintomi purché vi sia una malattia misurabile al di fuori della porta di radiazione. Se è stata somministrata la radioterapia, devono trascorrere almeno 7 giorni tra l'ultimo trattamento e l'inizio della terapia del protocollo.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) ≤ 3 x limite superiore istituzionale del normale
  • Alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 3 x limite superiore istituzionale del normale
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• I partecipanti devono accettare l'anticoagulazione in corso come profilassi contro la trombosi venosa profonda (TVP) utilizzando aspirina (81 o 325 mg) al giorno, warfarin o eparina a basso peso molecolare, o un paziente che sta già assumendo un altro anticoagulante orale (ad es. inibitori diretti della trombina per la fibrillazione atriale) possono continuare tale agente.
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere disposti a registrarsi al programma RevAssist obbligatorio ed essere disposti a rispettarne i requisiti.
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS®.

• Una donna in età fertile deve accettare di praticare:

  • 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Astinenza vera quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
  • Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio della terapia con Revlimid®. Le donne con potenziale riproduttivo devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS®.

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening.
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Se il campo interessato è piccolo (singola area nodale), 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e l'inizio della terapia del protocollo.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, incluse aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo, con induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni.
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente. In particolare, precedente rash desquamante o eritema nodoso durante precedente talidomide o altri agenti simili.
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib o lenalidomide, inclusa la difficoltà a deglutire.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa.
• Il paziente presenta neuropatia periferica di grado ≥ 2 all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.
• Qualsiasi uso precedente di Revlimid® o Velcade®.
• Sieropositività nota o infezione virale attiva con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) (a meno che non sia dovuto a vaccinazione) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con lenalidomide e ixazomib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché lenalidomide ha effetti teratogeni noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con lenalidomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con lenalidomide. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.