氟马西尼治疗继发于苯二氮卓类药物暴露的低活性谵妄 (FLYP)
2020年7月8日 更新者：University of California, Davis
氟马西尼对 ICU 低活性谵妄的影响：双盲、安慰剂对照试验研究
重症监护室 (ICU) 内的谵妄与不良结局相关，例如死亡率增加、ICU 和住院时间 (LOS) 以及机械通气时间增加。 苯二氮卓 (BZD) 暴露是发生谵妄的独立危险因素。 逆转活动减退的谵妄代表了减少谵妄持续时间和随后并发症的潜在机会。
这是一项单中心随机、双盲、安慰剂对照研究，对象为患有苯二氮卓类药物相关的活动减退性谵妄的危重成年患者。 假设是持续输注氟马西尼可以逆转与 BZD 暴露相关的活动减退性谵妄，从而减少谵妄持续时间和 ICU LOS。
研究概览
详细说明
苯二氮卓类药物通常用于 ICU 中的不适、焦虑、激动和酒精戒断综合征 (AWS)。 终末器官功能障碍和长时间暴露会增加与 BZD 相关的并发症风险，包括增加 ICU LOS、机械通气时间和死亡率。
Flumazenil 作为 1, 4-imidazobenzodiazepine 是苯二氮卓结合位点的竞争性拮抗剂，对 GABA 受体具有弱的内在或部分激动活性。 多项研究证实了氟马西尼逆转镇静的安全性和有效性。 初步研究表明，可以安全逆转过度镇静，并在统计学上显着改善患者的配合和拔管时间。 疑似 BZD 相关性活动减退性谵妄的现行标准是停止苯二氮卓类药物给药和支持治疗。
持续输注氟马西尼在 ICU 中快速和持续逆转活动减退性谵妄的作用尚未进行前瞻性评估，因此仍未明确定义。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
22
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
California
-
Sacramento、California、美国、95817
- UC Davis Medical Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 重病成人
- 接受苯二氮卓类药物治疗后 RASS 评分为 -3 至 0
- CAM-ICU 阳性
- 过去 12 小时内未接受苯二氮卓类药物治疗
排除标准：
- 氟马西尼的禁忌症包括超敏反应
- 接受苯二氮卓类药物以控制可能危及生命的情况（例如，控制颅内压或癫痫持续状态）
- 活动性癫痫症或目前对癫痫病史进行抗惊厥治疗。 不排除继发于酒精戒断的癫痫发作。
- 外伤性脑损伤并发癫痫病史
- 严重创伤性脑损伤的急性发作（前 30 天内）
- 结构性损伤史（例如 蛛网膜下腔出血、脑血管意外、脑实质内出血）并发癫痫发作
- 结构性损伤的急性发作（前 14 天内）（例如 蛛网膜下腔出血、脑血管意外、脑实质内出血）
- 脑肿瘤并发癫痫发作
- 缺氧性脑损伤史
- 全身表面积 (TBSA) 烧伤大于 20% 的三度烧伤
- 连续 7 天服用慢性苯二氮卓类药物（氯硝西泮：劳拉西泮：地西泮约 4:8:40 毫克/天）
- 可归因于其他原因的慢性谵妄
- 预计在 24 小时内转移到较低级别的护理
- 因初始药物毒性筛查确定的多物质过量而入院
- 最近（7 天前）接触促惊厥药物（通过药物清单、PI/药房药物协调小组进行的药物协调或尿液药物筛查确定）
- 儿童、被监禁人员和孕妇
- 无法提供同意且法定授权代表无法提供同意
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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有源比较器：氟马西尼输液
氟马西尼的连续输注起始剂量为 0.1 mg/hr.，可滴定至最大值 0.3 mg/hr。
剂量滴定可每 60 分钟进行一次，以维持 RASS 评分为 0 至 +1。
最大速率为 0.3 毫克/小时。
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其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂输液
安慰剂连续输注以 0.1 毫克/小时（2 毫升/小时）的初始剂量开始，并且可以滴定至最大值 0.3 毫克/小时。
剂量滴定可每 60 分钟进行一次，以维持 RASS 评分为 0 至 +1。
最大速率为 0.3 毫克/小时。
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0.9%生理盐水
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无谵妄天数
大体时间：随机分组后最多 14 天
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定义为随机分组后 14 天内患者存活且未出现神志不清（即
CAM-ICU 阴性）。
对于在 14 天内死亡的患者，将观察到零无谵妄天数。
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随机分组后最多 14 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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谵妄决议的参与者人数
大体时间：随机分组后最多 14 天
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定义为随机分组后 14 天时没有谵妄的患者比例
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随机分组后最多 14 天
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重症监护病房住院时间
大体时间：入住重症监护病房的时间
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患者在住院期间被送入重症监护病房的时间长度
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入住重症监护病房的时间
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机械呼吸机免费天数
大体时间：随机分组后最多 28 天
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入组后前 28 天内患者无需机械通气的天数
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随机分组后最多 28 天
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在研究输液时出现需要使用救援镇静剂的躁动
大体时间：输注开始后最多 72 小时
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RASS 评分为 +2 至 +4 且未随研究输液减少而解决的次数
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输注开始后最多 72 小时
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研究输液的平均持续时间
大体时间：输注开始后最多 72 小时
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患者被随机分配到每次输液的平均持续时间长达 72 小时
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输注开始后最多 72 小时
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研究输液的平均最大速率
大体时间：输注开始后最多 72 小时
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研究输注后 72 小时内的平均最大速率（毫升/小时）
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输注开始后最多 72 小时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Kendra J Schomer, PharmD、University of California, Davis
- 首席研究员：Jeremiah J Duby, PharmD, BCPS、University of California, Davis
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Ely EW, Shintani A, Truman B, Speroff T, Gordon SM, Harrell FE Jr, Inouye SK, Bernard GR, Dittus RS. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. JAMA. 2004 Apr 14;291(14):1753-62. doi: 10.1001/jama.291.14.1753.
- Devlin JW, Roberts RJ, Fong JJ, Skrobik Y, Riker RR, Hill NS, Robbins T, Garpestad E. Efficacy and safety of quetiapine in critically ill patients with delirium: a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):419-27. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181b9e302.
- Ely EW, Truman B, Shintani A, Thomason JW, Wheeler AP, Gordon S, Francis J, Speroff T, Gautam S, Margolin R, Sessler CN, Dittus RS, Bernard GR. Monitoring sedation status over time in ICU patients: reliability and validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). JAMA. 2003 Jun 11;289(22):2983-91. doi: 10.1001/jama.289.22.2983.
- Ely EW, Inouye SK, Bernard GR, Gordon S, Francis J, May L, Truman B, Speroff T, Gautam S, Margolin R, Hart RP, Dittus R. Delirium in mechanically ventilated patients: validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU). JAMA. 2001 Dec 5;286(21):2703-10. doi: 10.1001/jama.286.21.2703.
- Ely EW, Gautam S, Margolin R, Francis J, May L, Speroff T, Truman B, Dittus R, Bernard R, Inouye SK. The impact of delirium in the intensive care unit on hospital length of stay. Intensive Care Med. 2001 Dec;27(12):1892-900. doi: 10.1007/s00134-001-1132-2. Epub 2001 Nov 8.
- Zaal IJ, Devlin JW, Hazelbag M, Klein Klouwenberg PM, van der Kooi AW, Ong DS, Cremer OL, Groenwold RH, Slooter AJ. Benzodiazepine-associated delirium in critically ill adults. Intensive Care Med. 2015 Dec;41(12):2130-7. doi: 10.1007/s00134-015-4063-z. Epub 2015 Sep 24.
- Salluh JI, Wang H, Schneider EB, Nagaraja N, Yenokyan G, Damluji A, Serafim RB, Stevens RD. Outcome of delirium in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015 Jun 3;350:h2538. doi: 10.1136/bmj.h2538.
- Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O'Neal PV, Keane KA, Tesoro EP, Elswick RK. The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1338-44. doi: 10.1164/rccm.2107138.
- Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, Pun BT, Wilkinson GR, Dittus RS, Bernard GR, Ely EW. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients. Anesthesiology. 2006 Jan;104(1):21-6. doi: 10.1097/00000542-200601000-00005.
- Girard TD, Exline MC, Carson SS, Hough CL, Rock P, Gong MN, Douglas IS, Malhotra A, Owens RL, Feinstein DJ, Khan B, Pisani MA, Hyzy RC, Schmidt GA, Schweickert WD, Hite RD, Bowton DL, Masica AL, Thompson JL, Chandrasekhar R, Pun BT, Strength C, Boehm LM, Jackson JC, Pandharipande PP, Brummel NE, Hughes CG, Patel MB, Stollings JL, Bernard GR, Dittus RS, Ely EW; MIND-USA Investigators. Haloperidol and Ziprasidone for Treatment of Delirium in Critical Illness. N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2506-2516. doi: 10.1056/NEJMoa1808217. Epub 2018 Oct 22.
- Shehabi Y, Bellomo R, Reade MC, Bailey M, Bass F, Howe B, McArthur C, Seppelt IM, Webb S, Weisbrodt L; Sedation Practice in Intensive Care Evaluation (SPICE) Study Investigators; ANZICS Clinical Trials Group. Early intensive care sedation predicts long-term mortality in ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Oct 15;186(8):724-31. doi: 10.1164/rccm.201203-0522OC. Epub 2012 Aug 2.
- Patel SB, Poston JT, Pohlman A, Hall JB, Kress JP. Rapidly reversible, sedation-related delirium versus persistent delirium in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Mar 15;189(6):658-65. doi: 10.1164/rccm.201310-1815OC.
- Brogden RN, Goa KL. Flumazenil. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as a benzodiazepine antagonist. Drugs. 1991 Dec;42(6):1061-89. doi: 10.2165/00003495-199142060-00010. Erratum In: Drugs 1992 Apr;43(4):442.
- Breheny FX. Reversal of midazolam sedation with flumazenil. Crit Care Med. 1992 Jun;20(6):736-9. doi: 10.1097/00003246-199206000-00006.
- Pepperman ML. Double-blind study of the reversal of midazolam-induced sedation in the intensive care unit with flumazenil (Ro 15-1788): effect on weaning from ventilation. Anaesth Intensive Care. 1990 Feb;18(1):38-44. doi: 10.1177/0310057X9001800107.
- Penninga EI, Graudal N, Ladekarl MB, Jurgens G. Adverse Events Associated with Flumazenil Treatment for the Management of Suspected Benzodiazepine Intoxication--A Systematic Review with Meta-Analyses of Randomised Trials. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016 Jan;118(1):37-44. doi: 10.1111/bcpt.12434. Epub 2015 Jul 28.
- Kreshak AA, Cantrell FL, Clark RF, Tomaszewski CA. A poison center's ten-year experience with flumazenil administration to acutely poisoned adults. J Emerg Med. 2012 Oct;43(4):677-82. doi: 10.1016/j.jemermed.2012.01.059. Epub 2012 Jul 4.
- Moore PW, Donovan JW, Burkhart KK, Waskin JA, Hieger MA, Adkins AR, Wert Y, Haggerty DA, Rasimas JJ. Safety and efficacy of flumazenil for reversal of iatrogenic benzodiazepine-associated delirium toxicity during treatment of alcohol withdrawal, a retrospective review at one center. J Med Toxicol. 2014 Jun;10(2):126-32. doi: 10.1007/s13181-014-0391-6.
- Bodenham A, Park GR. Reversal of prolonged sedation using flumazenil in critically ill patients. Anaesthesia. 1989 Jul;44(7):603-5. doi: 10.1111/j.1365-2044.1989.tb11455.x.
- Spivey WH, Roberts JR, Derlet RW. A clinical trial of escalating doses of flumazenil for reversal of suspected benzodiazepine overdose in the emergency department. Ann Emerg Med. 1993 Dec;22(12):1813-21. doi: 10.1016/s0196-0644(05)80407-x.
- Krewulak KD, Stelfox HT, Leigh JP, Ely EW, Fiest KM. Incidence and Prevalence of Delirium Subtypes in an Adult ICU: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med. 2018 Dec;46(12):2029-2035. doi: 10.1097/CCM.0000000000003402.
- Avelino-Silva TJ, Campora F, Curiati JAE, Jacob-Filho W. Prognostic effects of delirium motor subtypes in hospitalized older adults: A prospective cohort study. PLoS One. 2018 Jan 30;13(1):e0191092. doi: 10.1371/journal.pone.0191092. eCollection 2018.
- Ely EW. The ABCDEF Bundle: Science and Philosophy of How ICU Liberation Serves Patients and Families. Crit Care Med. 2017 Feb;45(2):321-330. doi: 10.1097/CCM.0000000000002175.
- Bassett R, Adams KM, Danesh V, Groat PM, Haugen A, Kiewel A, Small C, Van-Leuven M, Venus S, Ely EW. Rethinking critical care: decreasing sedation, increasing delirium monitoring, and increasing patient mobility. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2015 Feb;41(2):62-74. doi: 10.1016/s1553-7250(15)41010-4.
- Balas MC, Vasilevskis EE, Olsen KM, Schmid KK, Shostrom V, Cohen MZ, Peitz G, Gannon DE, Sisson J, Sullivan J, Stothert JC, Lazure J, Nuss SL, Jawa RS, Freihaut F, Ely EW, Burke WJ. Effectiveness and safety of the awakening and breathing coordination, delirium monitoring/management, and early exercise/mobility bundle. Crit Care Med. 2014 May;42(5):1024-36. doi: 10.1097/CCM.0000000000000129.
- Barnes-Daly MA, Phillips G, Ely EW. Improving Hospital Survival and Reducing Brain Dysfunction at Seven California Community Hospitals: Implementing PAD Guidelines Via the ABCDEF Bundle in 6,064 Patients. Crit Care Med. 2017 Feb;45(2):171-178. doi: 10.1097/CCM.0000000000002149.
- Trogrlic Z, van der Jagt M, Lingsma H, Gommers D, Ponssen HH, Schoonderbeek JFJ, Schreiner F, Verbrugge SJ, Duran S, Bakker J, Ista E. Improved Guideline Adherence and Reduced Brain Dysfunction After a Multicenter Multifaceted Implementation of ICU Delirium Guidelines in 3,930 Patients. Crit Care Med. 2019 Mar;47(3):419-427. doi: 10.1097/CCM.0000000000003596.
- Hojer J, Baehrendtz S, Magnusson A, Gustafsson LL. A placebo-controlled trial of flumazenil given by continuous infusion in severe benzodiazepine overdosage. Acta Anaesthesiol Scand. 1991 Oct;35(7):584-90. doi: 10.1111/j.1399-6576.1991.tb03353.x.
- Weinbroum A, Rudick V, Sorkine P, Nevo Y, Halpern P, Geller E, Niv D. Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study in 110 patients. Crit Care Med. 1996 Feb;24(2):199-206. doi: 10.1097/00003246-199602000-00004.
- Chern CH, Chern TL, Wang LM, Hu SC, Deng JF, Lee CH. Continuous flumazenil infusion in preventing complications arising from severe benzodiazepine intoxication. Am J Emerg Med. 1998 May;16(3):238-41. doi: 10.1016/s0735-6757(98)90091-2.
- Flumazenil [package insert]. San Francisco, CA, Genentech Inc, 2010
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2016年3月1日
初级完成 (实际的)
2019年4月16日
研究完成 (实际的)
2019年4月16日
研究注册日期
首次提交
2016年7月27日
首先提交符合 QC 标准的
2016年9月8日
首次发布 (估计)
2016年9月14日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年7月23日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年7月8日
最后验证
2020年7月1日
更多信息
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