Cantrixil 在卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的 I 期研究。
持续性或复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者腹膜内 Cantrixil 的 I 期研究。
研究概览
详细说明
本研究是一个渐进式设计，包含 2 个独立的部分（A 部分：剂量递增，B 部分：剂量扩展。 第 1 周期/A 部分是剂量发现评估（剂量递增），以确定 Cantrixil 每周一次单次给药持续 3 周时的 MTD。 Cycle2/A 部分在评估疾病反应之前继续使用每周 3 次额外的 Cantrixil 作为单一疗法。 在第 3 至 8 个周期/A 部分中，患者将接受与第 1 周期和第 2 周期中耐受的相同每周一次剂量的 Cantrixil（耐受定义为无剂量限制性毒性 [DLT] 或不可接受的治疗相关不良事件 [AE]）与有限范围的标准化疗药物联合使用，以评估 Cantrixil 在联合治疗中的安全性和耐受性。 标准化疗药物将以标准有效剂量给药，以维持已知药物组合对患者的最佳益处。
在 A 部分确定 MTD 后，将在 B 部分的扩展队列中招募额外的 12 名患者。这些患者将在 MTD 接受 2 个周期的 Cantrixil 单药治疗，然后接受最多 6 个周期的联合治疗。
参加研究的各个部分的患者可能不会接受协议不同部分的治疗。
为了适应 Cantrixil 的腹膜内给药，如果患者还没有，将插入一个内置的、封闭的导管或端口。 对于腹膜内端口，端口放置和 Cantrixil 首次给药之间的最短时间不得短于 7 天。
患者应在入组后最多 28 天内开始方案治疗（即签署同意书）。
患者将从剂量水平 0 开始，该剂量水平被计算为人类相当于大鼠 STD10 剂量的 10%（剂量是 10% 测试大鼠严重毒性剂量的 1/10）。 只有在剂量水平 0 和 -1 分别有 2 个 DLT 时，剂量水平 -1 和 -2 才会被激活。 单个患者队列将接受增加剂量的 Cantrixil 治疗，直到观察到符合剂量限制毒性 (DLT) 定义的 AE，或者根据数据安全监测委员会 (DSMC) 和研究者的意见，与研究治疗并保证在此剂量水平下观察更多患者；此时，该研究将恢复为基于 3+3 规则的剂量递增研究。 一旦研究进入基于 3+3 规则的设计，研究将不会恢复为单一患者队列。
如果在任何周期中观察到任何不可接受的与治疗相关的 AE 或 DLT，则可以将患者的剂量降低至下一个较低剂量水平的 Cantrixil 以用于后续剂量的治疗。 如果在同一患者的任何周期中观察到第二次不可接受的治疗相关 AE 或 DLT，则将停止使用 Cantrixil 对患者进行治疗。 如果认为安全且符合患者的最佳利益，研究人员可以自行决定继续进行标准化疗。
如果观察到以下任何不可接受的治疗相关 AE 或 DLT，除非与研究治疗明显无关（例如，疾病进展），否则将停止按分配的 Cantrixil 剂量进行的治疗，并可能考虑增加剂量：
血液学毒性
- 4 级中性粒细胞减少，持续至少 5 天，
- 伴有发热 >38.5°C 的 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，
- 持续至少 5 天的 4 级血小板减少症，
- 研究者认为与严重出血相关的 3 级血小板减少症，
- 由于未能恢复计数，给药延迟≥3 周。
任何不良事件通用术语标准 (CTCCTCAE) 4.03 版 3 级或 4 级非血液学毒性除外：
- 脱发
- 经主治医师确定与端口或导管相关的 3 级腹痛
- 3级厌食症
- 3级疲劳
- 3 级恶心和/或呕吐，或腹泻，持续 ≤ 48 小时，有或没有最大的医疗管理。
- 恶心和呕吐导致 3 级脱水
- 3级便秘
- 3 级代谢异常 [低钾血症、低镁血症、低钙血症、低磷血症]）在 48 小时内恢复到 1 级或以下，无论是否进行医疗管理研究产品并需要暂时或永久停止给药 o• 由于任何与治疗相关的非血液学毒性导致治疗延迟 ≥ 3 周将构成 DLT 所有停止研究的患者（即现在停止治疗/结束治疗) 除非患者撤回同意，否则治疗将进入后续阶段。
Cantrixil 的每个新周期的启动将由研究者自行决定，并将取决于假设持续耐受性和足够的器官功能对患者的潜在或可衡量的益处。
由于在至少 4 个治疗周期后观察到 RECIST 1.1 版定义的疾病进展、1 次 Cantrixil 剂量减少后不可接受的毒性复发或患者同意撤回，Cantrixil 治疗将停止。 请注意，如果 Cantrixil 的耐受性良好，则在 2 个 Cantrixil 单药治疗周期结束时疾病进展的患者将不会停止治疗。 临床前数据表明，Cantrixil 的最大益处将通过联合疗法实现，因此所有患者将有机会继续接受 Cantrixil 作为联合疗法。 此外，根据 RECIST 1.1 版标准，观察到接受联合治疗的患者患有进行性疾病，但研究者认为继续获得临床益处的患者可以继续 Cantrixil 治疗。 如果研究者认为继续治疗不符合患者的最佳利益，患者也可能会停止研究治疗。 除非患者撤回同意，否则所有停止研究治疗的患者都将进行随访。
通过放射成像评估肿瘤将在筛选期间和治疗开始后每 6 周进行一次，即在单一疗法结束时，然后在每 2 个联合疗法周期后进行。 可以使用对比增强磁共振成像 (MRI) 或对比增强计算机断层扫描 (CT)，但一旦在基线使用一种模式，就必须在患者参与研究的整个过程中始终如一地使用该模式。 其他成像不是强制性的，但如果有临床指征可以进行。
从知情同意时起，将在研究期间监测不良事件。 在研究期间，将每周收集血样用于标准安全测试，或如果临床相关则更频繁。 在给予 Cantrixil 之前和之后将收集额外体积的血液用于 PK 分析（根据建议的 PK 时间表每个时间点 4 mL，对于任何探索性研究（在基线、第 2 周期结束和治疗结束时，15 至 20 mL在每个时间点）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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New South Wales
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- Westmead Adults Hospital
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Queensland
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South Brisbane、Queensland、澳大利亚、4101
- ICON Cancer Care
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South Australia
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Adelaide、South Australia、澳大利亚
- Flinders Medical Centre
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- Peggy and Charles Stephenson Cancer Center, OU Health Sciences Center
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Rhode Island
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Providence、Rhode Island、美国、02903
- Lifespan Cancer Institute, Rhode Island Hospital
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75230
- Mary Crowley Cancer Research Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者必须患有复发性或持续性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 最初的诊断必须由组织学报告证实。 所有组织学亚型和所有等级的疾病都有资格参加；研究开始时必须记录分级、组织学亚型和乳腺癌易感基因 (BRCA) 状态。
- 患者必须是女性且至少年满 18 岁。
- 恶性腹水患者有资格参加；穿刺术将在 Cantrixil 给药前进行。 在给予 Cantrixil 之前，应根据当地标准操作程序引流症状缓解所需的最大腹水量。
- 在参与当前研究之前，患者必须完成至少两 (2) 次或更多次先前的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌治疗（包括辅助治疗）；必须在基线时记录所有先前的治疗。 先前接受过腹膜内治疗的患者有资格参加这项研究。
- 患者必须患有铂类耐药的复发性疾病、铂类难治性疾病，或已证明对铂类治疗不耐受。 仅根据 CA-125 水平升高的患者将不符合资格，患者必须有其他临床症状（如恶性腹水）或支持疾病复发或进展的放射学肿瘤测量。
- 任何先前的治疗必须至少过去 4 周，并且先前治疗的任何毒性（贝伐珠单抗、亚硝基脲类或丝裂霉素 C 治疗为 6 周）必须解决到小于或等于不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03 版）等级1 除脱发、2 级既往铂类治疗相关神经病变和 2 级贫血外。
- 患者必须具有东部合作肿瘤组 (ECOG) 的 0 到 2 的表现状态，并且研究者认为能够完成研究的至少主要部分。
- 患者必须愿意并能够接受端口或导管的插入以进行腹膜内通路；将记录使用的端口或导管的类型。
- 患者可能患有可测量或不可测量的疾病；疾病反应和进展将根据 RECIST 1.1 版标准使用对比 CT、MRI 和 CA 125 测量进行测量和评估。
患者必须具有可接受的肝功能和骨髓功能，定义如下：
- 中性粒细胞绝对计数 >1.5 x 109/L
- 血小板 >100 x 109/L
- 总胆红素； < 机构正常上限 (ULN) 的 2.5 倍
- 血红蛋白 (Hb) >10 g/dL； Hb >9g/dL 的患者如果未接受输血或其他骨髓支持，将被考虑参加本研究。 Hb >10 g/dL 且最近接受过输血的患者只有在恒河猴因子输注清除期分别为 7 天和血小板输注清除期为 10 天的情况下才有资格。
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤2.5 x 机构 ULN。
- 血清肌酐 <1.5 x ULN
- 如果未接受抗凝治疗，凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) ≤1.5 x ULN 且活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 x ULN。
- 患者必须愿意并能够遵守所有研究要求，包括治疗时间和/或指定研究中心所需评估和治疗的性质。
- 每个参与者都必须充分了解研究的目的；潜在的利益和风险；他们随时拒绝参与或撤回同意的权利；研究人员的机构隶属关系和潜在的竞争利益；和研究资金的来源，并签署并注明日期的书面知情同意书。
排除标准：
- 在进入研究前 4 周内（贝伐珠单抗、亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化学疗法、生物疗法、免疫疗法或放射疗法的患者。
- 患者不得在筛选前 4 周内进行过大手术。
- 在首次使用 Cantrixil 后的 3 个月内，患者可能未接受任何其他试验性医药产品 (IMP) 或参与任何其他介入性临床研究。
- 接受细胞色素 P450 (CYP)1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂或治疗指数窄的物质的任何药物或物质的患者不得入组。 在治疗结束或第一次治疗后随访完成之前，禁止筛选这些化合物。 有关禁用药物的列表，请参阅印第安纳大学临床药理学系的 P450 药物相互作用表 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/)。 注意：允许使用紫杉醇，但只能在 Cantrixil 给药后 24 小时内使用。
排除肠穿孔高风险患者，包括但不限于以下任何一项或多项；
- 在进入研究之前最近（过去 12 个月）有肠梗阻病史的患者
- CT扫描提示肿瘤侵犯肠道的患者
- 有症状提示即将发生肠梗阻的患者
- 既往接受过全腹部放疗的患者
- 患有克罗恩病或溃疡性结肠炎等慢性炎症性肠病的患者
- 患者可能没有不受控制的或严重的全身性疾病或精神疾病，在主治医生看来，这会使患者参与研究不安全或会妨碍遵守协议。 不需要筛查慢性病。
- 怀孕、哺乳期或无法采取适当避孕措施的患者被排除在外。 有生育能力的女性必须在筛查前 7 天内进行阴性妊娠试验。
- 已知有乙型或丙型肝炎病史的患者。
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的患者
- 排除已知对苯并吡喃过敏或严重反应的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 部分和 B 部分
A 部分（剂量递增）： A 部分是剂量递增研究，以确定 Cantrixil 作为单一疗法的最大耐受剂量。 还将检查 Cantrixil 与标准化疗药物联合使用的耐受性。 B 部分（扩展队列）： MTD 将招募另外 12 名患者的扩展队列。 |
Cantrixil 将仅通过腹膜内途径给药。 每个参与者将接受的研究药物剂量将取决于参与者注册时研究的进展情况。 Cantrixil 有 9 个潜在剂量，它们是 0.06、0.12、0.24（起始剂量）、0.6、1.25、2.5、5、10 或 20 mg/kg。 每个参与者接受的剂量在研究期间将保持不变，除非出于安全原因需要减少剂量。 剂量不会增加。 每个参与者将在前两个周期中每周接受一次研究药物；每个周期为21天（三周）； MTD 将仅在第 1 周期期间确定。 如果在两个周期的单一疗法后，患者能够充分耐受 Cantrixil，他们可以继续每周接受一次 Cantrixil，并且还将开始另外 6 个周期的联合化疗。 参与者将接受不超过 8 个周期的研究药物。
其他名称：
MTD 建立后，将在 MTD 招募扩展队列。
除了在 MTD A 部分招募的患者之外，还将在该队列中招募 12 名患者。
这些患者将接受 A 部分中描述的相同干预，包括 2 个周期的单一疗法，然后是最多 6 个周期的联合疗法。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量 (MTD) 的确定
大体时间：在第 1 周期（21 天）
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当作为单一疗法给药时，使用标准安全监测评估确定 Cantrixil 的 MTD。
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在第 1 周期（21 天）
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腹膜内 (IP) 给药后 Cantrixil 的药代动力学 (PK) 概况
大体时间：给药后0-24小时
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Cantrixil 作为单一疗法和与标准化疗药物联合使用时的 PK 描述
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给药后0-24小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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进展时间 (TTP)
大体时间：基线到研究结束（最长 36 周）
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TTP 将测量为从治疗开始到 RECIST 1.1 版和/或 GCIG 标准定义的客观肿瘤疾病进展的时间，但不包括死亡。
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基线到研究结束（最长 36 周）
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穿刺时间
大体时间：基线到研究结束（最长 36 周）
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腹腔穿刺术的时间将测量为从治疗开始到下一次腹水穿刺术事件的时间。
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基线到研究结束（最长 36 周）
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恶性腹水量
大体时间：基线到研究结束（最长 36 周）
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腹腔积液的体积将通过估计在每次穿刺事件中排出的恶性腹水的体积来测量。
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基线到研究结束（最长 36 周）
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疾病反应
大体时间：基线到研究结束（最长 36 周）
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将使用 RECIST 1.1 版标准测量疾病反应；在随访期间，还可以使用结合 CA-125 测量的妇科癌症组间 (GCIG) 反应标准评估反应
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基线到研究结束（最长 36 周）
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CA-125级
大体时间：基线到研究结束（最长 36 周）
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外周血中 CA-125 的浓度将在基线时在当地实验室使用本地验证的测定进行测定，然后在治疗期间、治疗结束时和随访期间每周进行一次。
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基线到研究结束（最长 36 周）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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增加给药频率的耐受性
大体时间：基线到研究结束（最长 36 周）
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确定最佳剂量和给药方案（即
每周给药与每周两次给药）在研究中心使用标准安全监测评估、PK 测量和分娩耐受性。
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基线到研究结束（最长 36 周）
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循环上皮肿瘤细胞 (CETC) 的计数
大体时间：基线、单一疗法结束（最多 6 周）、联合疗法结束（最多 24 周）
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外周血和恶性腹水（如果存在）中的 CETC 计数将使用 Genostics 的 MAINTRAC® CETC 计数方法或类似方法进行测定。
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基线、单一疗法结束（最多 6 周）、联合疗法结束（最多 24 周）
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循环上皮肿瘤细胞 (CETC) 的克隆形成
大体时间：基线、单一疗法结束（最多 6 周）、联合疗法结束（最多 24 周）
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外周血和恶性腹水（如果存在）中 CETC 的克隆形成将使用 Genostics 的 MAINTRAC® 肿瘤球体单位测定或类似方法进行测量。
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基线、单一疗法结束（最多 6 周）、联合疗法结束（最多 24 周）
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干细胞标志物的表达
大体时间：基线、单一疗法结束（最多 6 周）、联合疗法结束（最多 24 周）
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干细胞标记 CD44 和 ALDH1 在分离的菌落中的表达将使用荧光素异硫氰酸酯标记（FITC 标记）或标记抗体和扫描荧光显微镜技术进行测量。
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基线、单一疗法结束（最多 6 周）、联合疗法结束（最多 24 周）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：A/Prof Jermaine (Jim) Coward, BSc, MBBS, PhD, MRCP, FRACP、ICON Cancer Care, Queensland, Australia
- 首席研究员：Dr Don Dizon, MD, FACP、Lifespan Cancer Institute, Rhode Island, USA
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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