Фаза I исследования Кантриксила у пациентов с раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным раком брюшины.

Это исследование представляет собой прогрессивный дизайн с двумя отдельными частями (часть A: повышение дозы, часть B: увеличение дозы). Цикл 1/Часть A представляет собой оценку подбора дозы (повышение дозы) для установления MTD кантриксила при однократном введении один раз в неделю в течение 3 недель. Цикл 2/Часть А продолжается 3 дополнительными еженедельными дозами Кантриксила в качестве монотерапии перед оценкой ответа на заболевание. В циклах с 3 по 8/Часть A пациенты будут получать один раз в неделю ту же дозу Кантриксила, которую они переносили в циклах 1 и 2 (переносимость определяется как отсутствие токсичности, ограничивающей дозу [DLT], или неприемлемых побочных эффектов, связанных с лечением [AE]) в комбинации с ограниченным набором стандартных химиотерапевтических агентов, чтобы оценить безопасность и переносимость Кантриксила в комбинированной терапии. Стандартные химиотерапевтические препараты будут вводиться в стандартных эффективных дозах, чтобы поддерживать оптимальную пользу известных комбинаций лекарств для пациентов.

После определения MTD в части A дополнительные 12 пациентов будут набраны в расширенную группу для части B. Эти пациенты получат 2 цикла монотерапии кантриксилом в MTD, после чего следует до 6 циклов комбинированной терапии.

Пациенты, включенные в соответствующие части исследования, могут не получать лечение в соответствии с другими частями протокола.

Для внутрибрюшинного введения кантриксила будет вставлен постоянный закрытый катетер или порт, если у пациента его еще нет. Для внутрибрюшинных портов минимальный период между установкой порта и первым введением Кантриксила не должен быть короче 7 дней.

Пациенты должны начать лечение по протоколу в течение максимум 28 дней с момента включения в исследование (т. е. после подписания формы согласия).

Пациенты будут начинать с Уровня дозы 0, который рассчитывается как человеческий эквивалент 10% дозы STD10 у крыс (доза составляет 1/10 сильно токсичной дозы у 10% протестированных крыс). Уровни дозы -1 и -2 будут активированы только при наличии 2 DLT на уровне дозы 0 и -1 соответственно. Отдельные когорты пациентов будут лечить увеличивающимися дозами кантриксила до тех пор, пока не будет наблюдаться нежелательное явление, которое соответствует определению дозолимитирующей токсичности (DLT) или, по мнению Комитета по мониторингу безопасности данных (DSMC) и исследователя, причинно связано с исследование лечения и гарантирует наблюдение за дополнительными пациентами на этом уровне дозы; в этот момент исследование вернется к исследованию с повышением дозы, основанному на 3+3 правилах. Как только исследование войдет в план 3+3, основанный на правилах, исследование не вернется к когортам с одним пациентом.

Если в каком-либо цикле наблюдаются какие-либо неприемлемые связанные с лечением НЯ или ДЛТ, пациентам может быть снижена доза Кантриксила до следующего более низкого уровня для последующих доз терапии. Если во время любого цикла у одного и того же пациента наблюдается второй неприемлемый связанный с лечением НЯ или ДЛТ, лечение пациента препаратом Кантриксил будет прекращено. Исследователи могут продолжить стандартную химиотерапию по своему усмотрению и если это считается безопасным и отвечающим интересам пациента.

Если наблюдаются какие-либо из следующих неприемлемых НЯ или ДЛТ, связанных с лечением, и если они явно не связаны с исследуемым лечением (например, прогрессирование заболевания), лечение назначенной дозой Кантриксила будет прекращено, и может быть рассмотрено повышение дозы:

• Гематологическая токсичность

  • Нейтропения 4 степени продолжительностью не менее 5 дней,
  • Нейтропения 3 или 4 степени, связанная с лихорадкой >38,5°C,
  • Тромбоцитопения 4 степени продолжительностью не менее 5 дней,
  • Тромбоцитопения 3 степени, связанная с сильным кровотечением, по мнению исследователя,
  • Задержка введения дозы ≥3 недель из-за невозможности восстановить счет.

• Любые общепринятые критерии терминологии нежелательных явлений (CTCCTCAE), версия 4.03, степень 3 или степень 4, негематологическая токсичность, за исключением:

  • Алопеция
  • Боль в животе 3 степени, связанная с портом или катетером, по определению лечащего врача
  • Анорексия 3 степени
  • Усталость 3 степени
  • Тошнота и/или рвота или диарея 3-й степени продолжительностью ≤48 часов с максимальным медикаментозным лечением или без него.
  • Обезвоживание 3 степени в результате тошноты и рвоты
  • Запор 3 степени
  • Метаболические нарушения 3 степени [гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия]), которые восстанавливаются до степени 1 или менее в течение 48 часов с медикаментозным лечением или без него o• Другие серьезные нежелательные явления (СНЯ), которые, по мнению лечащего исследователя, связаны к исследуемому продукту и требует временного или постоянного прекращения введения o• Задержка лечения на ≥3 недель из-за любой негематологической токсичности, связанной с лечением, будет представлять собой DLT Все пациенты, которые прекратили участие в исследовании (т. ) лечение перейдет к последующему наблюдению, если пациент не откажется от своего согласия.

Начало каждого нового цикла Кантриксила будет на усмотрение исследователя и будет зависеть от потенциальной или измеримой пользы для пациента при сохранении переносимости и адекватной функции органов.

Лечение кантриксилом будет прекращено в связи с установленным RECIST версии 1.1 прогрессированием заболевания, наблюдаемым после не менее 4 циклов терапии, рецидивом неприемлемой токсичности после 1 снижения дозы кантриксила или отзывом согласия пациента. Обратите внимание, что пациенты с прогрессирующим заболеванием в конце 2 циклов монотерапии кантриксилом не будут прекращены, если кантриксил хорошо переносится. Доклинические данные позволяют предположить, что максимальная польза от Кантриксила будет достигнута при комбинированной терапии, поэтому все пациенты будут иметь возможность продолжать прием Кантриксила в качестве комбинированной терапии. Кроме того, пациенты, получающие комбинированную терапию, у которых наблюдается прогрессирование заболевания по критериям RECIST версии 1.1, но у которых, по мнению исследователя, сохраняется клиническая польза, могут продолжать лечение кантриксилом. Пациенты также могут быть прекращены от исследуемого лечения, если исследователь считает, что продолжение терапии не отвечает интересам пациента. Все пациенты, прекратившие прием исследуемого препарата, перейдут к последующему наблюдению, если только пациент не откажется от своего согласия.

Оценка опухоли с помощью радиологической визуализации будет проводиться во время скрининга и каждые 6 недель после начала терапии, т.е. в конце монотерапии и затем через каждые 2 цикла комбинированной терапии. Можно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастным усилением или компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением, но как только модальность используется на исходном уровне, она должна последовательно использоваться для этого пациента на протяжении всего его участия в исследовании. Другие методы визуализации не являются обязательными, но могут быть выполнены по клиническим показаниям.

Нежелательные явления будут отслеживаться на протяжении всего исследования с момента получения информированного согласия. Образцы крови будут собираться еженедельно для стандартного тестирования на безопасность или чаще, если это клинически значимо, во время исследования. Дополнительные объемы крови будут собираться до и после введения Кантриксила для анализа фармакокинетики (4 мл на момент времени в соответствии с предлагаемым графиком фармакокинетики и для любых предварительных исследований (исходно, в конце цикла 2 и в конце лечения, от 15 до 20 мл). в каждый момент времени).