Badanie I fazy Cantrixilu u pacjentów z rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.

To badanie ma charakter progresywny i składa się z 2 oddzielnych części (część A: zwiększanie dawki, część B: zwiększanie dawki). Cykl 1/Część A to ocena ustalania dawki (eskalacja dawki) w celu ustalenia maksymalnej dopuszczalnej dawki leku Cantrixil, gdy jest on podawany jako pojedyncza dawka raz w tygodniu przez 3 tygodnie. Cykl 2/Część A jest kontynuowany z 3 dodatkowymi tygodniowymi dawkami Cantrixilu w monoterapii przed oceną odpowiedzi na chorobę. W cyklach od 3 do 8/część A pacjentom będzie podana raz w tygodniu taka sama dawka produktu leczniczego Cantrixil, jaką tolerowali w cyklach 1 i 2 (tolerancja zdefiniowana jako brak działań toksycznych ograniczających dawkę [DLT] lub niedopuszczalne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem [AE]) w połączeniu z ograniczoną gamą standardowych środków chemioterapeutycznych, w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji Cantrixilu w terapii skojarzonej. Standardowe leki stosowane w chemioterapii będą podawane w standardowych skutecznych dawkach w celu utrzymania optymalnych korzyści ze znanych kombinacji leków dla pacjentów.

Po określeniu MTD w części A dodatkowych 12 pacjentów zostanie włączonych do kohorty rozszerzającej do części B. Ci pacjenci otrzymają 2 cykle monoterapii Cantrixilem w MTD, a następnie maksymalnie 6 cykli terapii skojarzonej.

Pacjenci włączeni do odpowiednich części badania mogą nie otrzymywać leczenia w ramach innych części protokołu.

Aby umożliwić dootrzewnowe podawanie Cantrixilu, zostanie założony stały, zamknięty cewnik lub port, jeśli pacjent jeszcze go nie posiada. W przypadku portów dootrzewnowych minimalny okres między umieszczeniem portu a pierwszym podaniem produktu Cantrixil nie może być krótszy niż 7 dni.

Pacjenci powinni rozpocząć leczenie według protokołu w ciągu maksymalnie 28 dni od włączenia (tj. podpisania formularza zgody).

Pacjenci rozpoczną leczenie od poziomu dawki 0, który jest obliczany jako ludzki odpowiednik 10% dawki STD10 u szczurów (dawka stanowi 1/10 dawki silnie toksycznej u 10% badanych szczurów). Poziomy dawki -1 i -2 zostaną aktywowane tylko wtedy, gdy na poziomie dawki 0 i -1 znajdują się odpowiednio 2 DLT. Pojedyncze kohorty pacjentów będą leczone rosnącymi dawkami produktu Cantrixil, aż do zaobserwowania AE, które spełnia definicję toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) lub, w opinii Komitetu ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMC) i badacza, jest przyczynowo związane z badać leczenie i gwarantuje obserwację dodatkowych pacjentów przy tym poziomie dawki; w tym momencie badanie powróci do badania eskalacji dawki opartego na zasadach 3+3. Gdy badanie wejdzie w schemat oparty na zasadach 3+3, badanie nie powróci do kohort pojedynczych pacjentów.

W przypadku zaobserwowania jakiegokolwiek niedopuszczalnego zdarzenia niepożądanego lub DLT związanego z leczeniem w jakimkolwiek cyklu, pacjentom można zmniejszyć dawkę Cantrixilu do następnego niższego poziomu dawki dla kolejnych dawek terapii. W przypadku zaobserwowania drugiego niedopuszczalnego zdarzenia niepożądanego lub DLT związanego z leczeniem podczas dowolnego cyklu u tego samego pacjenta, leczenie pacjenta produktem Cantrixil zostanie przerwane. Badacze mogą kontynuować standardową chemioterapię według własnego uznania i jeśli zostanie to uznane za bezpieczne i w najlepszym interesie pacjenta.

W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z poniższych niedopuszczalnych AE lub DLT związanych z leczeniem, o ile nie są one wyraźnie związane z badanym leczeniem (np. progresja choroby), leczenie przydzieloną dawką produktu Cantrixil zostanie przerwane i można rozważyć zwiększenie dawki:

• Toksyczność hematologiczna

  • neutropenia 4. stopnia, trwająca co najmniej 5 dni,
  • neutropenia stopnia 3. lub 4. z towarzyszącą gorączką >38,5°C,
  • Małopłytkowość 4. stopnia trwająca co najmniej 5 dni,
  • Małopłytkowość stopnia 3 związana z ciężkim krwawieniem w opinii Badacza,
  • Opóźnienie podania dawki o ≥3 tygodnie z powodu niemożności odzyskania zliczeń.

• Wszelkie wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCCTCAE) wersja 4.03 toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub 4 z wyjątkiem:

  • łysienie
  • Ból brzucha stopnia 3 uznany za związany z portem lub cewnikiem, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego
  • Anoreksja 3 stopnia
  • Zmęczenie stopnia 3
  • Nudności i (lub) wymioty lub biegunka stopnia 3, trwające ≤48 godzin z maksymalnym postępowaniem medycznym lub bez niego.
  • Odwodnienie stopnia 3 w wyniku nudności i wymiotów
  • Zaparcia stopnia 3
  • Zaburzenia metaboliczne stopnia 3. [hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipofosfatemia]), które ustępują do stopnia 1. lub mniejszego w ciągu 48 godzin z pomocą medyczną lub bez niej o• Inne poważne zdarzenia niepożądane (SAE), które w opinii prowadzącego badanie są związane na produkt badany i wymagają czasowego lub stałego zaprzestania podawania o• Opóźnienia w leczeniu o ≥3 tygodnie z powodu jakiejkolwiek toksyczności niehematologicznej związanej z leczeniem będą stanowić DLT Wszyscy pacjenci, którzy przerwali udział w badaniu (tj. są teraz po zakończeniu terapii/zakończyli terapię) ) leczenie będzie przechodzić do obserwacji, chyba że pacjent wycofa zgodę.

Rozpoczęcie każdego nowego cyklu Cantrixilu będzie zależało od decyzji Badacza i będzie zależało od potencjalnych lub wymiernych korzyści dla pacjenta, przy założeniu ciągłej tolerancji i odpowiedniej funkcji narządów.

Leczenie Cantrixilem zostanie przerwane ze względu na zdefiniowaną przez RECIST wersję 1.1 progresję choroby obserwowaną po co najmniej 4 cyklach terapii, nawrót niedopuszczalnej toksyczności po 1 zmniejszeniu dawki Cantrixilu lub cofnięcie zgody pacjenta. Należy pamiętać, że pacjenci z postępującą chorobą pod koniec 2 cykli monoterapii Cantrixilem nie zostaną odstawieni od terapii, jeśli Cantrixil był dobrze tolerowany. Dane przedkliniczne sugerują, że maksymalne korzyści z Cantrixilu zostaną osiągnięte w terapii skojarzonej, stąd wszyscy pacjenci będą mieli możliwość dalszego otrzymywania Cantrixilu w terapii skojarzonej. Ponadto pacjenci otrzymujący leczenie skojarzone, u których stwierdzono postępującą chorobę zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1, ale którzy w opinii badacza nadal odnosili korzyści kliniczne, mogą kontynuować leczenie produktem Cantrixil. Pacjenci mogą również zostać przerwani w badaniu, jeśli badacz uzna, że ​​kontynuacja terapii nie leży w najlepszym interesie pacjenta. Wszyscy pacjenci, którzy przerwali leczenie w ramach badania, przejdą do dalszej obserwacji, chyba że pacjent wycofa zgodę.

Ocena guza za pomocą obrazowania radiologicznego będzie prowadzona podczas skriningu oraz co 6 tygodni po rozpoczęciu terapii, tj. na końcu monoterapii, a następnie co 2 cykle terapii skojarzonej. Można zastosować obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ze wzmocnieniem kontrastowym lub tomografię komputerową (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym, ale po zastosowaniu danej metody na początku badania należy ją konsekwentnie stosować u danego pacjenta przez cały czas jego udziału w badaniu. Inne obrazowanie nie jest obowiązkowe, ale można je wykonać, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

Zdarzenia niepożądane będą monitorowane przez cały czas trwania badania od momentu wyrażenia świadomej zgody. Próbki krwi będą pobierane co tydzień do standardowych testów bezpieczeństwa lub częściej, jeśli ma to znaczenie kliniczne, podczas badania. Dodatkowe objętości krwi zostaną pobrane przed i po podaniu produktu Cantrixil do analizy farmakokinetycznej (4 ml na punkt czasowy zgodnie z proponowanym schematem farmakokinetycznym i do wszelkich badań rozpoznawczych (początkowo, na końcu cyklu 2 i na końcu leczenia, 15 do 20 ml w każdym punkcie czasowym).