Estudo de Fase I de Cantrixil em Pacientes com Câncer de Ovário, Câncer de Trompa de Falópio ou Câncer Peritoneal Primário.

Este estudo é um projeto progressivo com 2 partes distintas (Parte A: Dose escalonada, Parte B: Dose expansion. O Ciclo 1/Parte A é uma avaliação de determinação de dose (escalonamento de dose) para estabelecer o MTD de Cantrixil quando administrado em dose única uma vez por semana durante 3 semanas. Ciclo2/Parte A continua com 3 doses semanais adicionais de Cantrixil como monoterapia antes de uma avaliação da resposta da doença. Nos Ciclos 3 a 8/Parte A, os pacientes receberão a mesma dose semanal de Cantrixil que eles toleraram nos Ciclos 1 e 2 (tolerância definida como nenhuma toxicidade limitante da dose [DLTs] ou eventos adversos relacionados ao tratamento [EAs] inaceitáveis) em combinação com uma gama limitada de agentes quimioterápicos padrão, a fim de avaliar a segurança e a tolerabilidade de Cantrixil em terapia combinada. As drogas quimioterápicas padrão serão administradas nas doses eficazes padrão para manter o benefício ideal das combinações de drogas conhecidas para os pacientes.

Assim que o MTD for determinado na Parte A, 12 pacientes adicionais serão recrutados em uma coorte de expansão para a Parte B. Esses pacientes receberão 2 ciclos de monoterapia com Cantrixil no MTD, seguidos por até 6 ciclos de terapia combinada.

Os pacientes inscritos nas respectivas partes do estudo não podem receber tratamentos em diferentes partes do protocolo.

Para acomodar a administração intraperitoneal de Cantrixil, será inserido um cateter interno fechado ou porta se o paciente ainda não tiver um. Para portas intraperitoneais, o período mínimo entre a colocação da porta e a primeira administração de Cantrixil não deve ser inferior a 7 dias.

Os pacientes devem iniciar o tratamento do protocolo no máximo 28 dias após a inscrição (ou seja, assinatura do formulário de consentimento).

Os pacientes começarão com o Nível de Dose 0, que é calculado para ser o equivalente humano de 10% da dose de STD10 em ratos (a dose é 1/10 da dose severamente tóxica em 10% dos ratos testados). Os níveis de dose -1 e -2 só serão ativados se houver 2 DLTs no nível de dose 0 e -1, respectivamente. Coortes de pacientes individuais serão tratadas com doses crescentes de Cantrixil até que seja observado um EA que atenda à definição de Toxicidade Limitante de Dose (DLT) ou, na opinião do Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMC) e do Investigador, esteja causalmente relacionado a estudar o tratamento e garantir a observação de pacientes adicionais neste nível de dosagem; neste ponto, o estudo reverterá para um estudo de escalonamento de dose baseado em regras 3+3. Depois que o estudo entrar em um projeto baseado em regras 3+3, o estudo não voltará a coortes de pacientes únicos.

Se qualquer EA ou DLT relacionado ao tratamento inaceitável for observado em qualquer ciclo, a dose dos pacientes pode ser reduzida para o próximo nível de dose inferior de Cantrixil para doses subseqüentes de terapia. Se um segundo EA ou DLT relacionado ao tratamento inaceitável for observado durante qualquer ciclo no mesmo paciente, o tratamento do paciente com Cantrixil será descontinuado. Os investigadores podem continuar com a quimioterapia padrão a seu critério e se for considerado seguro e no melhor interesse do paciente.

Se algum dos seguintes EAs ou DLTs inaceitáveis ​​relacionados ao tratamento forem observados e, a menos que claramente não relacionado ao tratamento do estudo (por exemplo, progressão da doença), o tratamento na dose alocada de Cantrixil será descontinuado e o escalonamento da dose poderá ser considerado:

• Toxicidade hematológica

  • Neutropenia de grau 4, com duração de pelo menos 5 dias,
  • Neutropenia de Grau 3 ou Grau 4 associada a febre >38,5°C,
  • Trombocitopenia de grau 4 com duração de pelo menos 5 dias,
  • Trombocitopenia de grau 3 associada a sangramento grave na opinião do investigador,
  • Atraso na dose de ≥3 semanas devido à falha na recuperação das contagens.

• Qualquer Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCCTCAE) versão 4.03 Grau 3 ou Grau 4 toxicidade não hematológica, exceto:

  • Alopecia
  • Dor abdominal de grau 3 considerada relacionada à porta ou cateter, conforme determinado pelo médico assistente
  • anorexia grau 3
  • Fadiga de grau 3
  • Náuseas e/ou vómitos de grau 3 ou diarreia, com duração ≤48 horas com ou sem tratamento médico máximo.
  • Desidratação de grau 3 como resultado de náuseas e vômitos
  • Prisão de ventre de grau 3
  • Anormalidades metabólicas de Grau 3 [hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia]) que se recuperam para Grau 1 ou menos dentro de 48 horas com ou sem tratamento médico o• Outros eventos adversos graves (SAEs) que, na opinião do investigador responsável, estão relacionados ao produto experimental e necessitar da interrupção temporária ou permanente da administração o• Atrasos no tratamento de ≥3 semanas devido a qualquer toxicidade não hematológica relacionada ao tratamento constituirão um DLT Todos os pacientes que descontinuaram o estudo (ou seja, agora estão fora da terapia/Fim da terapia ) o tratamento progredirá para acompanhamento, a menos que o paciente retire o consentimento.

O início de cada novo ciclo de Cantrixil ficará a critério do investigador e dependerá do benefício potencial ou mensurável para o paciente assumindo tolerabilidade contínua e função de órgão adequada.

O tratamento com Cantrixil será interrompido devido à progressão da doença definida pelo RECIST versão 1.1 observada após pelo menos 4 ciclos de terapia, recorrência de toxicidade inaceitável após 1 redução da dose de Cantrixil ou retirada do consentimento do paciente. Observe que pacientes com doença progressiva ao final de 2 ciclos de monoterapia com Cantrixil não serão retirados da terapia se Cantrixil for bem tolerado. Os dados pré-clínicos sugerem que o benefício máximo de Cantrixil será alcançado como terapia combinada, portanto, todos os pacientes terão a oportunidade de continuar recebendo Cantrixil como terapia combinada. Além disso, os pacientes recebendo terapia combinada que apresentam doença progressiva identificada pelos critérios RECIST versão 1.1, mas que, na opinião do investigador, continuaram a obter benefício clínico, podem continuar o tratamento com Cantrixil. Os pacientes também podem ser descontinuados do tratamento do estudo se o investigador considerar que a continuação da terapia não é do interesse do paciente. Todos os pacientes descontinuados do tratamento do estudo progredirão para o acompanhamento, a menos que o paciente retire o consentimento.

A avaliação do tumor por imagem radiológica será realizada durante a triagem e a cada 6 semanas após o início da terapia, ou seja, no final da monoterapia e depois a cada 2 ciclos de terapia combinada. Pode-se usar ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) com contraste, mas uma vez que uma modalidade é usada na linha de base, ela deve ser usada consistentemente para aquele paciente durante toda a sua participação no estudo. Outros exames de imagem não são obrigatórios, mas podem ser realizados se clinicamente indicado.

Os eventos adversos serão monitorados durante o estudo a partir do momento do consentimento informado. Amostras de sangue serão coletadas semanalmente para testes de segurança padrão, ou mais frequentemente se for clinicamente relevante, durante o estudo. Volumes adicionais de sangue serão coletados antes e após a administração de Cantrixil para análise farmacocinética (4 mL por ponto de tempo de acordo com o esquema farmacocinético proposto e para quaisquer estudos exploratórios (na linha de base, final do ciclo 2 e final do tratamento, 15 a 20 mL em cada ponto do tempo).