Studie fáze I Cantrixilu u pacientů s rakovinou vaječníků, rakovinou vejcovodů nebo primární rakovinou peritonea.

Tato studie je progresivní design se 2 samostatnými částmi (část A: Eskalace dávky, část B: Rozšíření dávky. Cyklus 1/Část A je stanovením dávky (eskalace dávky) ke stanovení MTD Cantrixilu při podávání v jedné dávce jednou týdně po dobu 3 týdnů. Cyklus 2/část A pokračuje 3 dalšími týdenními dávkami Cantrixilu jako monoterapie před hodnocením odpovědi onemocnění. V cyklech 3 až 8/část A bude pacientům jednou týdně podávána stejná dávka Cantrixilu, kterou tolerovali v cyklech 1 a 2 (tolerance definovaná jako toxicita neomezující dávku [DLT] nebo nepřijatelné nežádoucí účinky související s léčbou [AE]) v kombinaci s omezeným rozsahem standardních chemoterapeutických látek, aby se vyhodnotila bezpečnost a snášenlivost přípravku Cantrixil v kombinované terapii. Standardní chemoterapeutická léčiva budou podávána ve standardních účinných dávkách pro udržení optimálního přínosu známých kombinací léčiv pro pacienty.

Jakmile bude MTD stanovena v části A, bude dalších 12 pacientů přijato do rozšiřující kohorty pro část B. Tito pacienti dostanou 2 cykly monoterapie Cantrixilem v MTD, po nichž bude následovat až 6 cyklů kombinované terapie.

Pacienti zařazení do příslušných částí studie nemusí dostávat léčbu podle různých částí protokolu.

Aby se vyhovělo intraperitoneálnímu podání Cantrixilu, bude zaveden uzavřený katétr nebo port, pokud jej pacient ještě nemá. U intraperitoneálních portů nesmí být minimální doba mezi umístěním portu a prvním podáním Cantrixilu kratší než 7 dní.

Pacienti by měli zahájit protokolární léčbu maximálně do 28 dnů od zařazení (tj. podpisu formuláře souhlasu).

Pacienti začnou na úrovni dávky 0, která je vypočtena jako lidský ekvivalent 10 % dávky STD10 u potkanů ​​(dávka je 1/10 silně toxické dávky u 10 % testovaných potkanů). Úrovně dávky -1 a -2 se aktivují pouze tehdy, pokud jsou na úrovni dávky 0 a -1 2 DLT. Skupiny s jedním pacientem budou léčeny zvyšujícími se dávkami Cantrixilu, dokud nebude pozorován AE, který splňuje definici toxicity omezující dávku (DLT) nebo, podle názoru Výboru pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC) a zkoušejícího, je v příčinné souvislosti s studijní léčbu a vyžaduje pozorování dalších pacientů na této úrovni dávky; v tomto bodě se studie vrátí ke studii 3+3 založené na eskalaci dávky. Jakmile studie vstoupí do designu založeného na pravidlech 3+3, studie se nevrátí zpět na kohorty jednoho pacienta.

Pokud je v kterémkoli cyklu pozorována jakákoli nepřijatelná AE nebo DLT související s léčbou, pacientům může být dávka snížena na nejbližší nižší dávkovou hladinu Cantrixilu pro následující dávky terapie. Pokud je během kteréhokoli cyklu u stejného pacienta pozorována druhá nepřijatelná AE nebo DLT související s léčbou, léčba u pacienta přípravkem Cantrixil bude přerušena. Zkoušející mohou pokračovat ve standardní chemoterapii podle svého uvážení a pokud je to považováno za bezpečné a v nejlepším zájmu pacienta.

Pokud jsou pozorovány některé z následujících nepřijatelných nežádoucích účinků nebo DLT souvisejících s léčbou a pokud zjevně nesouvisí se studovanou léčbou (např. progrese onemocnění), léčba přidělenou dávkou Cantrixilu bude přerušena a lze zvážit zvýšení dávky:

• Hematologická toxicita

  • Neutropenie 4. stupně, trvající alespoň 5 dní,
  • Neutropenie 3. nebo 4. stupně spojená s horečkou > 38,5 °C,
  • trombocytopenie 4. stupně trvající alespoň 5 dní,
  • Trombocytopenie 3. stupně spojená se závažným krvácením podle názoru zkoušejícího,
  • Zpoždění dávky o ≥3 týdny v důsledku selhání obnovení počtu.

• Jakákoli Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCCTCAE) verze 4.03 Nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně kromě:

  • Alopecie
  • Bolest břicha 3. stupně se považuje za související s portem nebo katétrem, jak určil ošetřující lékař
  • Anorexie 3. stupně
  • Únava 3. stupně
  • Nevolnost a/nebo zvracení nebo průjem 3. stupně trvající ≤ 48 hodin s maximální léčbou nebo bez ní.
  • Dehydratace 3. stupně v důsledku nevolnosti a zvracení
  • Zácpa 3. stupně
  • Metabolické abnormality 3. stupně [hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypofosfatemie]), které se upraví na stupeň 1 nebo méně během 48 hodin s lékařským ošetřením nebo bez něj o• Jiné závažné nežádoucí příhody (SAE), které podle názoru ošetřujícího zkoušejícího souvisí na zkoumaný přípravek a vyžadují dočasné nebo trvalé ukončení podávání o• Zpoždění léčby o ≥ 3 týdny kvůli jakékoli nehematologické toxicitě související s léčbou budou představovat DLT Všichni pacienti, kteří ukončili studii (tj. jsou nyní mimo terapii/konec terapie ) léčba postoupí do sledování, pokud pacient neodvolá svůj souhlas.

Zahájení každého nového cyklu přípravku Cantrixil bude na uvážení zkoušejícího a bude záviset na potenciálním nebo měřitelném přínosu pro pacienta za předpokladu trvalé snášenlivosti a adekvátní orgánové funkce.

Léčba Cantrixilem bude ukončena z důvodu progrese onemocnění definované RECIST verze 1.1 pozorované po alespoň 4 cyklech terapie, recidivy nepřijatelné toxicity po 1 snížení dávky Cantrixilu nebo odvolání souhlasu pacienta. Pamatujte, že pacientům s progresivním onemocněním na konci 2 cyklů monoterapie Cantrixilem nebude léčba vysazena, pokud byl Cantrixil dobře tolerován. Předklinické údaje by naznačovaly, že maximálního přínosu přípravku Cantrixil bude dosaženo jako kombinovaná terapie, takže všichni pacienti budou mít možnost pokračovat v užívání přípravku Cantrixil jako kombinované terapie. Navíc pacienti, kteří dostávají kombinovanou terapii, u nichž je pozorováno progresivní onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1, ale kteří podle názoru zkoušejícího nadále získávají klinický přínos, mohou v léčbě přípravkem Cantrixil pokračovat. Pacienti mohou být také přerušeni ze studijní léčby, pokud se zkoušející domnívá, že pokračování léčby není v nejlepším zájmu pacienta. Všichni pacienti, kteří přerušili studijní léčbu, postoupí do sledování, pokud pacient neodvolá svůj souhlas.

Hodnocení nádoru pomocí radiologického zobrazení bude prováděno během screeningu a každých 6 týdnů po zahájení terapie, tj. na konci monoterapie a poté po každých 2 cyklech kombinované terapie. Lze použít buď kontrastní magnetickou rezonanci (MRI) nebo kontrastní počítačovou tomografii (CT), ale jakmile se na začátku použije nějaká modalita, musí být u daného pacienta konzistentně používána po celou dobu jeho účasti ve studii. Jiné zobrazování není povinné, ale může být provedeno, pokud je to klinicky indikováno.

Nežádoucí účinky budou monitorovány po dobu trvání studie od doby informovaného souhlasu. Vzorky krve budou odebírány týdně pro standardní testování bezpečnosti nebo častěji, pokud je to klinicky relevantní, během studie. Další objemy krve budou odebrány před a po podání Cantrixilu pro analýzu PK (4 ml na časový bod podle navrhovaného PK schématu a pro jakékoli průzkumné studie (na začátku, na konci cyklu 2 a na konci léčby, 15 až 20 ml) v každém časovém bodě).