Fase I-studie av Cantrixil hos pasienter med ovariekreft, egglederkreft eller primær peritonealkreft.

Denne studien er et progressivt design med 2 diskrete deler (Del A: Doseeskalering, Del B: Doseutvidelse. Syklus 1/Del A er en dosefinnende vurdering (doseeskalering) for å fastslå MTD for Cantrixil når det administreres som en enkeltdose én gang i uken i 3 uker. Syklus 2/del A fortsetter med 3 ekstra ukentlige doser Cantrixil som monoterapi før en vurdering av sykdomsrespons. I syklus 3 til 8/del A vil pasienter få den samme dosen Cantrixil én gang i uken som de tolererte i syklus 1 og 2 (toleranse definert som ingen dosebegrensende toksisitet [DLT] eller uakseptable behandlingsrelaterte bivirkninger [AE]) i kombinasjon med et begrenset utvalg av standard kjemoterapimidler for å vurdere sikkerheten og toleransen til Cantrixil i kombinasjonsterapi. Standard kjemoterapimedisiner vil bli administrert med standard effektive doser for å opprettholde optimal nytte av kjente medikamentkombinasjoner for pasienter.

Når MTD er bestemt i del A, vil ytterligere 12 pasienter rekrutteres i en utvidelseskohort for del B. Disse pasientene vil motta 2 sykluser med Cantrixil monoterapi ved MTD, etterfulgt av opptil 6 sykluser med kombinasjonsterapi.

Pasienter som er registrert i de respektive delene av studien vil kanskje ikke motta behandlinger under ulike deler av protokollen.

For å imøtekomme intraperitoneal administrering av Cantrixil, vil et inneliggende, lukket kateter eller port settes inn hvis pasienten ikke allerede har et. For intraperitoneale porter må minimumsperioden mellom portplassering og første administrasjon av Cantrixil ikke være kortere enn 7 dager.

Pasienter bør starte protokollbehandling innen maksimalt 28 dager etter registrering (dvs. signering av samtykkeskjema).

Pasienter vil starte på dosenivå 0 som er beregnet til å være den menneskelige ekvivalenten til 10 % av STD10-dosen hos rotter (dosen er 1/10 av den alvorlig toksiske dosen i 10 % av de testede rottene). Dosenivåer -1 og -2 vil bare aktiveres hvis det er 2 DLT-er på henholdsvis dosenivå 0 og -1. Enkeltpasientkohorter vil bli behandlet med økende doser Cantrixil inntil det observeres en AE som oppfyller definisjonen av en dosebegrensende toksisitet (DLT) eller, etter Data Safety Monitoring Committee (DSMC) og etterforskerens oppfatning, er årsakssammenheng med studere behandling og garanterer observasjon av ytterligere pasienter på dette dosenivået; på dette tidspunktet vil studien gå tilbake til en 3+3-regelbasert doseeskaleringsstudie. Når studien går inn i et 3+3 regelbasert design, vil studien ikke gå tilbake til enkeltpasientkohorter.

Hvis uakseptabel behandlingsrelatert AE eller DLT observeres i en syklus, kan pasienter reduseres til neste lavere dosenivå av Cantrixil for påfølgende terapidoser. Hvis en annen uakseptabel behandlingsrelatert AE eller DLT observeres i løpet av en syklus hos samme pasient, vil behandlingen for pasienten med Cantrixil bli avbrutt. Etterforskere kan fortsette med standard kjemoterapi etter eget skjønn og hvis det anses som trygt og i pasientens beste interesse.

Hvis noen av de følgende uakseptable behandlingsrelaterte bivirkningene eller DLT-er observeres og med mindre det er klart urelatert til studiebehandlingen (f.eks. sykdomsprogresjon), vil behandlingen med den tildelte Cantrixil-dosen avbrytes og doseøkning kan vurderes:

• Hematologisk toksisitet

  • Grad 4 nøytropeni, som varer i minst 5 dager,
  • Grad 3 eller grad 4 nøytropeni assosiert med feber >38,5°C,
  • Grad 4 trombocytopeni som varer i minst 5 dager,
  • Grad 3 trombocytopeni assosiert med alvorlig blødning etter etterforskerens oppfatning,
  • Doseforsinkelse på ≥3 uker på grunn av manglende gjenoppretting.

• Alle vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser (CTCCTCAE) versjon 4.03 Grad 3 eller Grad 4 ikke-hematologisk toksisitet bortsett fra:

  • Alopecia
  • Magesmerter grad 3 anses relatert til porten eller kateteret som bestemt av den behandlende legen
  • Grad 3 anoreksi
  • Grad 3 tretthet
  • Grad 3 kvalme og/eller oppkast, eller diaré, som varer ≤48 timer med eller uten maksimal medisinsk behandling.
  • Grad 3 dehydrering som følge av kvalme og oppkast
  • Grad 3 forstoppelse
  • Grad 3 metabolske abnormiteter [hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hypofosfatemi]) som gjenoppretter seg til grad 1 eller mindre innen 48 timer med eller uten medisinsk behandling o• Andre alvorlige bivirkninger (SAE) som, etter den behandlende etterforskerens oppfatning, er relaterte til undersøkelsesprodukt og nødvendiggjør midlertidig eller permanent stans av administrering o• Behandlingsforsinkelser på ≥3 uker på grunn av eventuell behandlingsrelatert ikke-hematologisk toksisitet vil utgjøre en DLT. ) behandlingen vil gå videre til oppfølging med mindre pasienten trekker tilbake samtykket.

Starten av hver ny syklus med Cantrixil vil være etter utrederens skjønn og vil avhenge av den potensielle eller målbare fordelen for pasienten ved å anta fortsatt toleranse og tilstrekkelig organfunksjon.

Cantrixil-behandling vil bli stoppet på grunn av RECIST versjon 1.1 definert sykdomsprogresjon observert etter minst 4 behandlingssykluser, tilbakefall av uakseptabel toksisitet etter 1 Cantrixil-dosereduksjon eller tilbaketrekking av pasientens samtykke. Merk at pasienter med progredierende sykdom ved slutten av 2 sykluser med Cantrixil monoterapi ikke vil bli tatt av behandlingen hvis Cantrixil har blitt godt tolerert. Prekliniske data tyder på at den maksimale fordelen av Cantrixil vil bli realisert som en kombinasjonsterapi, og derfor vil alle pasienter ha muligheten til å fortsette å motta Cantrixil som en kombinasjonsterapi. I tillegg kan pasienter som får kombinasjonsbehandling som er observert å ha progressiv sykdom som identifisert av RECIST versjon 1.1-kriterier, men som etter etterforskerens oppfatning fortsatte å oppnå kliniske fordeler, fortsette Cantrixil-behandlingen. Pasienter kan også avbrytes fra studiebehandlingen hvis etterforskeren mener fortsatt behandling ikke er i pasientens beste interesse. Alle pasienter som avbrytes fra studiebehandlingen vil gå videre til oppfølging med mindre pasienten trekker tilbake samtykket.

Tumorvurdering via radiologisk avbildning vil bli utført under screening og hver 6. uke etter behandlingsstart, dvs. ved slutten av monoterapi og deretter etter hver 2. syklus med kombinasjonsbehandling. Enten kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI) eller kontrastforsterket computertomografi (CT) kan brukes, men når en modalitet er brukt ved baseline, må denne brukes konsekvent for den pasienten gjennom hele deres deltakelse i studien. Annen bildebehandling er ikke obligatorisk, men kan utføres hvis det er klinisk indisert.

Bivirkninger vil bli overvåket i løpet av studien fra tidspunktet for informert samtykke. Blodprøver vil bli samlet inn ukentlig for standard sikkerhetstesting, eller oftere hvis det er klinisk relevant, under studien. Ytterligere blodvolumer vil samles inn før og etter administrering av Cantrixil for PK-analyse (4 ml per tidspunkt i henhold til foreslått PK-skjema og for eventuelle eksplorative studier (ved baseline, slutten av syklus 2 og slutten av behandlingen, 15 til 20 ml) på hvert tidspunkt).