Vaiheen I Cantrixil-tutkimus potilailla, joilla on munasarjasyöpä, munanjohdinsyöpä tai primaarinen vatsakalvosyöpä.

Tämä tutkimus on progressiivinen suunnittelu, jossa on kaksi erillistä osaa (osa A: Annoksen eskalaatio, osa B: Annoksen laajentaminen. Sykli 1/Osa A on annoksen löytämisen arviointi (annoksen nostaminen) Cantrixilin MTD:n määrittämiseksi, kun sitä annetaan kerta-annoksena kerran viikossa 3 viikon ajan. Sykli 2/osa A jatkuu kolmella viikoittaisella Cantrixil-lisäannoksella monoterapiana ennen taudin vasteen arviointia. Sykleissä 3–8/osassa A potilaille annetaan sama kerran viikossa Cantrixil-annos, jonka he sietoivat jaksoissa 1 ja 2 (toleranssi määritellään annosta rajoittavaksi toksisuudeksi [DLT] tai ei-hyväksyttäviksi hoitoon liittyviksi haittavaikutuksiksi [AE]) yhdistelmään rajoitetun valikoiman tavanomaisia ​​kemoterapia-aineita, jotta voidaan arvioida Cantrixilin turvallisuutta ja siedettävyyttä yhdistelmähoidossa. Tavallisia kemoterapialääkkeitä annetaan tavanomaisina tehokkaina annoksina tunnettujen lääkeyhdistelmien optimaalisen hyödyn ylläpitämiseksi potilaille.

Kun MTD on määritetty osassa A, 12 potilasta rekrytoidaan lisää osan B laajennuskohorttiin. Nämä potilaat saavat 2 Cantrixil-monoterapiasykliä MTD:ssä, jota seuraa enintään 6 yhdistelmähoitojaksoa.

Tutkimuksen vastaaviin osiin kirjatut potilaat eivät välttämättä saa hoitoja protokollan eri osien mukaisesti.

Cantrixilin vatsaontelonsisäistä antoa varten asetetaan sisäinen suljettu katetri tai portti, jos potilaalla ei vielä ole sellaista. Intraperitoneaalisten porttien kohdalla vähimmäisaika portin asettamisen ja Cantrixilin ensimmäisen annon välillä ei saa olla lyhyempi kuin 7 päivää.

Potilaiden tulee aloittaa protokollahoito enintään 28 päivän kuluessa ilmoittautumisesta (eli suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta).

Potilaat aloittavat annostasolla 0, jonka lasketaan vastaavaksi ihmiselle 10 % STD10-annoksesta rotilla (annos on 1/10 vakavasti toksisesta annoksesta 10 %:lla testatuista rotista). Annostasot -1 ja -2 aktivoituvat vain, jos annostasolla 0 ja -1 on 2 DLT:tä. Yksittäisiä potilasryhmiä hoidetaan kasvavilla Cantrixil-annoksilla, kunnes havaitaan haittavaikutus, joka täyttää annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) määritelmän tai, Data Safety Monitoring Committeen (DSMC) ja tutkijan näkemyksen mukaan, on syy-yhteydessä tutkimushoitoa ja oikeuttaa lisäpotilaiden tarkkailemiseen tällä annostasolla; tässä vaiheessa tutkimus palaa 3+3 sääntöön perustuvaan annoksen korotustutkimukseen. Kun tutkimus siirtyy 3+3 sääntöön perustuvaan suunnitteluun, tutkimus ei palaa yksittäisiin potilasryhmiin.

Jos jossakin syklissä havaitaan ei-hyväksyttäviä hoitoon liittyviä AE- tai DLT-oireita, potilaiden annosta voidaan pienentää seuraavaksi pienemmälle Cantrixil-annostasolle myöhempiä hoitoannoksia varten. Jos saman potilaan sisällä havaitaan toisen ei-hyväksyttävän hoitoon liittyvän AE- tai DLT-jakson aikana, potilaan Cantrixil-hoito keskeytetään. Tutkijat voivat jatkaa tavanomaista kemoterapiaa harkintansa mukaan ja jos se katsotaan turvalliseksi ja potilaan edun mukaiseksi.

Jos havaitaan jokin seuraavista ei-hyväksyttävistä hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista tai DLT:istä ja ellei se selvästi liity tutkimushoitoon (esim. taudin eteneminen), hoito määrätyllä Cantrixil-annoksella keskeytetään ja annoksen nostamista voidaan harkita:

• Hematologinen toksisuus

  • Asteen 4 neutropenia, joka kestää vähintään 5 päivää,
  • Asteen 3 tai asteen 4 neutropenia, johon liittyy yli 38,5 °C kuumetta,
  • asteen 4 trombosytopenia, joka kestää vähintään 5 päivää,
  • Asteen 3 trombosytopenia, johon liittyy tutkijan mielestä vaikea verenvuoto,
  • Annoksen viivästyminen ≥ 3 viikkoa, koska määrät eivät palautuneet.

• Kaikki yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCCTCAE) versio 4.03, Grade 3 tai Grade 4 ei-hematologinen toksisuus, paitsi:

  • Hiustenlähtö
  • Asteen 3 vatsakipu, jonka katsotaan liittyvän porttiin tai katetriin hoitavan lääkärin määrittämänä
  • 3 asteen anoreksia
  • 3 asteen väsymys
  • Asteen 3 pahoinvointi ja/tai oksentelu tai ripuli, joka kestää ≤48 tuntia maksimaalisella lääketieteellisellä hoidolla tai ilman.
  • Asteen 3 nestehukka pahoinvoinnin ja oksentelun seurauksena
  • 3 asteen ummetus
  • Asteen 3 aineenvaihduntahäiriöt [hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia, hypofosfatemia]), jotka toipuvat asteeseen 1 tai vähemmän 48 tunnin kuluessa lääkehoidolla tai ilman o• Muut vakavat haittatapahtumat (SAE), jotka hoitavan tutkijan mielestä liittyvät toisiinsa tutkimustuotteeseen ja edellyttävät hoidon väliaikaista tai pysyvää lopettamista o• Hoidon ≥ 3 viikon viivästykset, jotka johtuvat hoitoon liittyvästä ei-hematologisesta toksisuudesta, muodostavat DLT:n Kaikki potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksen (eli ovat nyt poissa terapiasta / hoidon lopussa). ) hoito etenee seurantaan, ellei potilas peruuta suostumustaan.

Jokaisen uuden Cantrixil-syklin aloittaminen on tutkijan harkinnan mukaan ja riippuu potilaalle koituvasta mahdollisesta tai mitattavissa olevasta hyödystä olettaen, että potilas on edelleen siedettävä ja elimen toimintakykyinen.

Cantrixil-hoito lopetetaan RECIST-version 1.1 määrittämän taudin etenemisen vuoksi, joka havaitaan vähintään 4 hoitojakson jälkeen, ei-hyväksyttävän toksisuuden uusiutumisen vuoksi yhden Cantrixil-annoksen pienentämisen tai potilaan suostumuksen peruuttamisen jälkeen. Huomaa, että potilaita, joilla on etenevä sairaus kahden Cantrixil-monoterapiasyklin lopussa, ei lopeteta hoitoa, jos Cantrixil on ollut hyvin siedetty. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että Cantrixilin suurin hyöty saavutetaan yhdistelmähoitona, joten kaikilla potilailla on mahdollisuus jatkaa Cantrixilin käyttöä yhdistelmähoitona. Lisäksi yhdistelmähoitoa saavat potilaat, joilla havaitaan etenevä sairaus RECIST-version 1.1 kriteerien mukaan, mutta jotka tutkijan näkemyksen mukaan saivat edelleen kliinistä hyötyä, voivat jatkaa Cantrixil-hoitoa. Potilaat voidaan myös keskeyttää tutkimushoidosta, jos tutkija katsoo, että hoidon jatkaminen ei ole potilaan edun mukaista. Kaikki tutkimushoidosta keskeytetyt potilaat etenevät seurantaan, ellei potilas peruuta suostumustaan.

Kasvainarviointi radiologisella kuvantamisella tehdään seulonnan aikana ja 6 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, eli monoterapian lopussa ja sen jälkeen joka 2. yhdistelmähoitojakson jälkeen. Joko kontrastitehostemagneettista resonanssikuvausta (MRI) tai kontrastitehostetietokonetomografiaa (CT) voidaan käyttää, mutta kun menetelmää on käytetty lähtötilanteessa, sitä on käytettävä johdonmukaisesti kyseiselle potilaalle koko tutkimukseen osallistumisen ajan. Muu kuvantaminen ei ole pakollista, mutta se voidaan suorittaa, jos se on kliinisesti aiheellista.

Haittavaikutuksia seurataan tutkimuksen ajan tietoisesta suostumuksesta lähtien. Verinäytteitä kerätään viikoittain standardinmukaista turvallisuustestausta varten tai useammin, jos kliinisesti merkityksellistä, tutkimuksen aikana. Ennen Cantrixilin antamista ja sen jälkeen kerätään lisää verta PK-analyysiä varten (4 ml ajankohtaa kohti ehdotetun PK-aikataulun mukaisesti ja mahdollisia tutkivia tutkimuksia varten (lähtötilanteessa, syklin 2 lopussa ja hoidon lopussa, 15-20 ml). jokaisessa aikapisteessä).