Étude de phase I sur Cantrixil chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primitif.

Cette étude est une conception progressive avec 2 parties discrètes (partie A : escalade de dose, partie B : expansion de dose. Le cycle 1/partie A est une évaluation de recherche de dose (escalade de dose) pour établir la DMT de Cantrixil lorsqu'il est administré en une dose unique une fois par semaine pendant 3 semaines. Le Cycle 2/Partie A se poursuit avec 3 doses hebdomadaires supplémentaires de Cantrixil en monothérapie avant une évaluation de la réponse à la maladie. Dans les cycles 3 à 8/partie A, les patients recevront la même dose une fois par semaine de Cantrixil qu'ils ont tolérée dans les cycles 1 et 2 (tolérance définie comme l'absence de toxicité limitant la dose [DLT] ou d'événements indésirables liés au traitement [EI] inacceptables) dans association avec une gamme limitée d'agent(s) chimiothérapeutique(s) standard, afin d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de Cantrixil en thérapie combinée. Les médicaments de chimiothérapie standard seront administrés aux doses efficaces standard pour maintenir le bénéfice optimal des combinaisons de médicaments connues pour les patients.

Une fois que le MTD a été déterminé dans la partie A, 12 patients supplémentaires seront recrutés dans une cohorte d'expansion pour la partie B. Ces patients recevront 2 cycles de monothérapie Cantrixil au MTD, suivis de jusqu'à 6 cycles de thérapie combinée.

Les patients inscrits dans les parties respectives de l'étude peuvent ne pas recevoir de traitements dans le cadre de différentes parties du protocole.

Pour permettre l'administration intrapéritonéale de Cantrixil, un cathéter ou un orifice fermé à demeure sera inséré si le patient n'en a pas déjà un. Pour les chambres intrapéritonéales, la période minimale entre la mise en place de la chambre et la première administration de Cantrixil ne doit pas être inférieure à 7 jours.

Les patients doivent commencer le traitement du protocole dans un délai maximum de 28 jours suivant l'inscription (c'est-à-dire la signature du formulaire de consentement).

Les patients commenceront au niveau de dose 0, qui est calculé comme étant l'équivalent humain de 10 % de la dose STD10 chez les rats (la dose est de 1/10 de la dose gravement toxique chez 10 % des rats testés). Les niveaux de dose -1 et -2 ne seront activés que s'il y a 2 DLT au niveau de dose 0 et -1, respectivement. Des cohortes de patients uniques seront traitées avec des doses croissantes de Cantrixil jusqu'à ce qu'un EI soit observé qui réponde à la définition d'une toxicité limitant la dose (DLT) ou, de l'avis du comité de surveillance de la sécurité des données (DSMC) et de l'investigateur, soit lié de manière causale à étudie le traitement et justifie l'observation de patients supplémentaires à ce niveau de dose ; à ce stade, l'étude reviendra à une étude d'escalade de dose basée sur des règles 3 + 3. Une fois que l'étude entre dans une conception basée sur des règles 3 + 3, l'étude ne reviendra pas à des cohortes de patients uniques.

Si un EI ou un DLT inacceptable lié au traitement est observé au cours d'un cycle, la dose des patients peut être réduite au niveau de dose immédiatement inférieur de Cantrixil pour les doses de traitement suivantes. Si un deuxième EI ou DLT inacceptable lié au traitement est observé au cours d'un cycle chez le même patient, le traitement du patient par Cantrixil sera interrompu. Les enquêteurs peuvent poursuivre la chimiothérapie standard à leur discrétion et si elle est considérée comme sûre et dans le meilleur intérêt du patient.

Si l'un des EI ou DLT inacceptables suivants liés au traitement est observé et à moins qu'il ne soit clairement lié au traitement à l'étude (par exemple, progression de la maladie), le traitement à la dose de Cantrixil attribuée sera interrompu et une augmentation de la dose pourra être envisagée :

• Toxicité hématologique

  • Neutropénie de grade 4, durant au moins 5 jours,
  • Neutropénie de grade 3 ou 4 associée à une fièvre > 38,5 °C,
  • Thrombocytopénie de grade 4 durant au moins 5 jours,
  • Thrombocytopénie de grade 3 associée à une hémorragie sévère de l'avis de l'investigateur,
  • Retard de dose de ≥ 3 semaines en raison d'une incapacité à récupérer les décomptes.

• Tous les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCCTCAE) version 4.03 Toxicité non hématologique de grade 3 ou de grade 4 sauf :

  • Alopécie
  • Douleur abdominale de grade 3 jugée liée à la chambre ou au cathéter, telle que déterminée par le médecin traitant
  • Anorexie de grade 3
  • Fatigue de niveau 3
  • Nausées et/ou vomissements de grade 3, ou diarrhée, durant ≤ 48 heures avec ou sans prise en charge médicale maximale.
  • Déshydratation de grade 3 à la suite de nausées et de vomissements
  • Constipation de grade 3
  • Anomalies métaboliques de grade 3 [hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypophosphatémie]) qui reviennent au grade 1 ou moins dans les 48 heures avec ou sans prise en charge médicale o• Autres événements indésirables graves (EIG) qui, de l'avis de l'investigateur traitant, sont liés au produit expérimental et nécessitant un arrêt temporaire ou permanent de l'administration o• Des retards de traitement de ≥ 3 semaines en raison de toute toxicité non hématologique liée au traitement constitueront un DLT ) le traitement progressera jusqu'au suivi à moins que le patient ne retire son consentement.

L'initiation de chaque nouveau cycle de Cantrixil sera à la discrétion de l'investigateur et dépendra du bénéfice potentiel ou mesurable pour le patient en supposant une tolérance continue et une fonction organique adéquate.

Le traitement par Cantrixil sera arrêté en raison de la progression de la maladie définie par RECIST version 1.1 observée après au moins 4 cycles de traitement, de la récurrence d'une toxicité inacceptable après 1 réduction de la dose de Cantrixil ou du retrait du consentement du patient. Notez que les patients dont la maladie progresse à la fin de 2 cycles de monothérapie par Cantrixil ne seront pas interrompus si Cantrixil a été bien toléré. Les données précliniques suggèrent que le bénéfice maximal de Cantrixil sera réalisé en tant que thérapie combinée, de sorte que tous les patients auront la possibilité de continuer à recevoir Cantrixil en tant que thérapie combinée. De plus, les patients recevant une thérapie combinée dont on observe qu'ils ont une maladie évolutive identifiée par les critères RECIST version 1.1 mais qui, de l'avis de l'investigateur, ont continué à tirer un bénéfice clinique peuvent continuer le traitement par Cantrixil. Les patients peuvent également être interrompus du traitement à l'étude si l'investigateur considère que la poursuite du traitement n'est pas dans le meilleur intérêt du patient. Tous les patients interrompus du traitement à l'étude passeront au suivi à moins que le patient ne retire son consentement.

L'évaluation de la tumeur par imagerie radiologique sera effectuée lors du dépistage et toutes les 6 semaines après le début du traitement, c'est-à-dire à la fin de la monothérapie, puis après tous les 2 cycles de thérapie combinée. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré ou la tomodensitométrie (TDM) à contraste amélioré peuvent être utilisées, mais une fois qu'une modalité est utilisée au départ, elle doit être utilisée de manière cohérente pour ce patient tout au long de sa participation à l'étude. D'autres imageries ne sont pas obligatoires, mais peuvent être réalisées si elles sont cliniquement indiquées.

Les événements indésirables seront surveillés pendant toute la durée de l'étude à partir du moment du consentement éclairé. Des échantillons de sang seront prélevés chaque semaine pour des tests de sécurité standard, ou plus fréquemment si cliniquement pertinent, au cours de l'étude. Des volumes de sang supplémentaires seront prélevés avant et après l'administration de Cantrixil pour l'analyse PK (4 mL par point dans le temps, conformément au calendrier PK proposé et pour toute étude exploratoire (au départ, à la fin du cycle 2 et à la fin du traitement, 15 à 20 mL à chaque instant).