Fase I-studie van Cantrixil bij patiënten met eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker.

Deze studie is een progressief ontwerp met 2 afzonderlijke delen (deel A: dosisescalatie, deel B: dosisuitbreiding. Cyclus 1/Deel A is een dosisbepalende beoordeling (dosisescalatie) om de MTD van Cantrixil vast te stellen bij toediening als een enkele dosis eenmaal per week gedurende 3 weken. Cyclus 2/Deel A gaat verder met 3 extra wekelijkse doses Cantrixil als monotherapie voordat de ziekterespons wordt beoordeeld. In Cycli 3 tot 8/Deel A krijgen patiënten dezelfde wekelijkse dosis Cantrixil toegediend die ze tolereerden in Cycli 1 en 2 (tolerantie gedefinieerd als geen dosisbeperkende toxiciteiten [DLT's] of onaanvaardbare behandelingsgerelateerde bijwerkingen [AE's]) in combinatie met een beperkt aantal standaardchemotherapiemiddelen, om de veiligheid en verdraagbaarheid van Cantrixil in combinatietherapie te beoordelen. Standaard chemotherapiemedicijnen zullen worden toegediend in de standaard effectieve doses om het optimale voordeel van bekende medicijncombinaties voor patiënten te behouden.

Zodra de MTD is bepaald in Deel A, zullen nog eens 12 patiënten worden gerekruteerd in een uitbreidingscohort voor Deel B. Deze patiënten zullen 2 cycli Cantrixil-monotherapie krijgen bij de MTD, gevolgd door maximaal 6 cycli combinatietherapie.

Het is mogelijk dat patiënten die deelnemen aan de respectieve delen van het onderzoek geen behandelingen krijgen volgens de verschillende delen van het protocol.

Om de intraperitoneale toediening van Cantrixil mogelijk te maken, wordt een gesloten katheter of poort ingebracht als de patiënt er nog geen heeft. Voor intraperitoneale poorten mag de minimale periode tussen plaatsing van de poort en de eerste toediening van Cantrixil niet korter zijn dan 7 dagen.

Patiënten dienen binnen maximaal 28 dagen na inschrijving (d.w.z. ondertekening van het toestemmingsformulier) met de protocolbehandeling te beginnen.

Patiënten beginnen met dosisniveau 0, wat berekend wordt als het humane equivalent van 10% van de STD10-dosis bij ratten (dosis is 1/10 van de ernstig toxische dosis bij 10% van de geteste ratten). Dosisniveaus -1 en -2 worden alleen geactiveerd als er 2 DLT's zijn op respectievelijk Dosisniveau 0 en -1. Cohorten van afzonderlijke patiënten zullen worden behandeld met toenemende doses Cantrixil totdat een bijwerking wordt waargenomen die voldoet aan de definitie van een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) of, naar de mening van de Data Safety Monitoring Committee (DSMC) en de onderzoeker, oorzakelijk verband houdt met studiebehandeling en rechtvaardigt het observeren van extra patiënten op dit dosisniveau; op dit punt zal de studie terugkeren naar een op 3+3 regels gebaseerd dosisescalatieonderzoek. Als de studie eenmaal een op 3+3 regels gebaseerd ontwerp heeft ingevoerd, zal de studie niet terugkeren naar afzonderlijke patiëntcohorten.

Als er in een cyclus een onaanvaardbare behandelingsgerelateerde AE ​​of DLT wordt waargenomen, kan de dosis van patiënten worden verlaagd tot het volgende lagere dosisniveau van Cantrixil voor volgende doses van de therapie. Als tijdens een cyclus bij dezelfde patiënt een tweede onaanvaardbare behandelingsgerelateerde AE ​​of DLT wordt waargenomen, zal de behandeling van de patiënt met Cantrixil worden stopgezet. Onderzoekers kunnen naar eigen goeddunken doorgaan met de standaardchemotherapie en als dit als veilig en in het belang van de patiënt wordt beschouwd.

Als een van de volgende onaanvaardbare behandelingsgerelateerde bijwerkingen of DLT's wordt waargenomen en tenzij duidelijk niet gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling (bijv. ziekteprogressie), zal de behandeling met de toegewezen Cantrixil-dosis worden stopgezet en kan dosisescalatie worden overwogen:

• Hematologische toxiciteit

  • Graad 4 neutropenie, die minstens 5 dagen aanhoudt,
  • Graad 3 of Graad 4 neutropenie geassocieerd met koorts >38,5°C,
  • Graad 4 trombocytopenie die ten minste 5 dagen aanhoudt,
  • Graad 3 trombocytopenie geassocieerd met ernstige bloedingen naar de mening van de onderzoeker,
  • Dosisvertraging van ≥3 weken vanwege het niet herstellen van tellingen.

• Alle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCCTCAE) versie 4.03 Graad 3 of Graad 4 niet-hematologische toxiciteit behalve:

  • Alopecia
  • Graad 3 buikpijn geacht gerelateerd te zijn aan de poort of katheter zoals bepaald door de behandelend arts
  • Graad 3 anorexia
  • Graad 3 vermoeidheid
  • Graad 3 misselijkheid en/of braken, of diarree, die ≤48 uur aanhoudt met of zonder maximale medische behandeling.
  • Graad 3 uitdroging als gevolg van misselijkheid en braken
  • Graad 3 obstipatie
  • Graad 3 metabole afwijkingen [hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie]) die binnen 48 uur herstellen tot graad 1 of minder met of zonder medische behandeling o• Andere ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die naar de mening van de behandelend onderzoeker verband houden aan het onderzoeksproduct en een tijdelijke of definitieve stopzetting van de toediening noodzakelijk maken o• Behandelingsvertragingen van ≥3 weken als gevolg van aan de behandeling gerelateerde niet-hematologische toxiciteit vormen een DLT ) zal de behandeling doorgaan naar de follow-up, tenzij de patiënt zijn toestemming intrekt.

De aanvang van elke nieuwe cyclus van Cantrixil zal naar goeddunken van de onderzoeker zijn en zal afhangen van het potentiële of meetbare voordeel voor de patiënt, uitgaande van blijvende verdraagbaarheid en adequate orgaanfunctie.

De behandeling met Cantrixil zal worden stopgezet wegens in RECIST versie 1.1 gedefinieerde ziekteprogressie waargenomen na ten minste 4 therapiecycli, herhaling van onaanvaardbare toxiciteit na 1 dosisverlaging van Cantrixil of intrekking van de toestemming van de patiënt. Merk op dat patiënten met progressieve ziekte aan het einde van 2 cycli van Cantrixil-monotherapie niet van de therapie worden gehaald als Cantrixil goed wordt verdragen. Preklinische gegevens suggereren dat het maximale voordeel van Cantrixil zal worden gerealiseerd als een combinatietherapie, en dat alle patiënten de mogelijkheid zullen hebben om Cantrixil als combinatietherapie te blijven gebruiken. Bovendien mogen patiënten die combinatietherapie krijgen en waarvan is vastgesteld dat ze een progressieve ziekte hebben zoals geïdentificeerd door de criteria van RECIST versie 1.1, maar die naar de mening van de onderzoeker klinisch voordeel bleven halen, de behandeling met Cantrixil voortzetten. Patiënten kunnen ook uit de onderzoeksbehandeling worden gestaakt als de onderzoeker van mening is dat voortzetting van de therapie niet in het belang van de patiënt is. Alle patiënten die gestopt zijn met de studiebehandeling gaan door naar de follow-up, tenzij de patiënt zijn toestemming intrekt.

Tumorbeoordeling via radiologische beeldvorming zal worden uitgevoerd tijdens de screening en elke 6 weken na het begin van de therapie, d.w.z. aan het einde van de monotherapie en vervolgens na elke 2 cycli van combinatietherapie. Ofwel contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of contrastversterkte computertomografie (CT) kan worden gebruikt, maar zodra een modaliteit bij baseline is gebruikt, moet deze consistent worden gebruikt voor die patiënt gedurende hun deelname aan het onderzoek. Andere beeldvorming is niet verplicht, maar kan worden uitgevoerd als dit klinisch geïndiceerd is.

Bijwerkingen zullen worden gevolgd gedurende de duur van het onderzoek vanaf het moment van geïnformeerde toestemming. Tijdens het onderzoek zullen wekelijks bloedmonsters worden afgenomen voor standaard veiligheidstesten, of vaker indien klinisch relevant. Voor en na toediening van Cantrixil zullen extra bloedvolumes worden verzameld voor PK-analyse (4 ml per tijdspunt volgens het voorgestelde PK-schema en voor eventuele verkennende onderzoeken (aan het begin, einde van cyclus 2 en einde van de behandeling, 15 tot 20 ml op elk tijdstip).