Phase-I-Studie zu Cantrixil bei Patienten mit Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkrebs.

Bei dieser Studie handelt es sich um ein progressives Design mit zwei separaten Teilen (Teil A: Dosiserhöhung, Teil B: Dosiserweiterung). Zyklus 1/Teil A ist eine Dosisfindungsbewertung (Dosissteigerung), um die MTD von Cantrixil zu ermitteln, wenn es als Einzeldosis einmal pro Woche über 3 Wochen verabreicht wird. Zyklus 2/Teil A wird mit 3 zusätzlichen wöchentlichen Dosen Cantrixil als Monotherapie fortgesetzt, bevor das Ansprechen auf die Krankheit beurteilt wird. In den Zyklen 3 bis 8/Teil A wird den Patienten einmal wöchentlich die gleiche Cantrixil-Dosis verabreicht, die sie in den Zyklen 1 und 2 vertragen haben (Toleranz definiert als keine dosislimitierenden Toxizitäten [DLTs] oder inakzeptable behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse [AEs]). Kombination mit einer begrenzten Auswahl an Standard-Chemotherapeutika, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Cantrixil in der Kombinationstherapie zu beurteilen. Standardmedikamente für die Chemotherapie werden in wirksamen Standarddosen verabreicht, um den optimalen Nutzen bekannter Arzneimittelkombinationen für die Patienten aufrechtzuerhalten.

Sobald der MTD in Teil A festgelegt wurde, werden weitere 12 Patienten in einer Erweiterungskohorte für Teil B rekrutiert. Diese Patienten erhalten 2 Zyklen Cantrixil-Monotherapie zum MTD, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Kombinationstherapie.

Patienten, die in die jeweiligen Teile der Studie aufgenommen wurden, erhalten möglicherweise keine Behandlungen im Rahmen verschiedener Teile des Protokolls.

Um die intraperitoneale Verabreichung von Cantrixil zu ermöglichen, wird ein geschlossener Verweilkatheter oder Port eingeführt, sofern der Patient nicht bereits über einen verfügt. Bei intraperitonealen Ports darf der Mindestzeitraum zwischen der Portplatzierung und der ersten Verabreichung von Cantrixil nicht kürzer als 7 Tage sein.

Patienten sollten innerhalb von maximal 28 Tagen nach der Einschreibung (d. h. Unterzeichnung der Einverständniserklärung) mit der Protokollbehandlung beginnen.

Die Patienten beginnen mit der Dosisstufe 0, die rechnerisch dem menschlichen Äquivalent von 10 % der STD10-Dosis bei Ratten entspricht (die Dosis beträgt 1/10 der stark toxischen Dosis bei 10 % der getesteten Ratten). Die Dosisstufen -1 und -2 werden nur aktiviert, wenn 2 DLTs auf den Dosisstufen 0 bzw. -1 vorhanden sind. Einzelne Patientenkohorten werden mit steigenden Cantrixil-Dosen behandelt, bis ein UE beobachtet wird, das der Definition einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) entspricht oder nach Ansicht des Data Safety Monitoring Committee (DSMC) und des Prüfarztes in einem ursächlichen Zusammenhang damit steht Studienbehandlung und rechtfertigt die Beobachtung weiterer Patienten mit dieser Dosisstufe; An diesem Punkt wird die Studie zu einer auf 3+3-Regeln basierenden Dosiseskalationsstudie zurückkehren. Sobald die Studie in ein 3+3-regelbasiertes Design übergeht, wird die Studie nicht mehr auf einzelne Patientenkohorten zurückgreifen.

Wenn in irgendeinem Zyklus inakzeptable behandlungsbedingte UE oder DLT beobachtet werden, kann die Dosis des Patienten für die nachfolgenden Therapiedosen auf die nächstniedrigere Dosisstufe von Cantrixil reduziert werden. Wenn während eines Zyklus bei demselben Patienten ein zweites inakzeptables behandlungsbedingtes UE oder DLT beobachtet wird, wird die Behandlung des Patienten mit Cantrixil abgebrochen. Die Prüfer können nach eigenem Ermessen und wenn sie als sicher und im besten Interesse des Patienten angesehen wird, mit der Standard-Chemotherapie fortfahren.

Wenn eines der folgenden inakzeptablen behandlungsbedingten UE oder DLTs beobachtet wird und sofern kein eindeutiger Zusammenhang mit der Studienbehandlung besteht (z. B. Krankheitsprogression), wird die Behandlung mit der zugewiesenen Cantrixil-Dosis abgebrochen und eine Dosissteigerung kann in Betracht gezogen werden:

• Hämatologische Toxizität

  • Neutropenie Grad 4, die mindestens 5 Tage anhält,
  • Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 in Verbindung mit Fieber >38,5 °C,
  • Thrombozytopenie Grad 4, die mindestens 5 Tage anhält,
  • Thrombozytopenie 3. Grades, verbunden mit schweren Blutungen nach Ansicht des Prüfarztes,
  • Dosisverzögerung von ≥3 Wochen aufgrund fehlender Erholungszahlen.

• Alle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCCTCAE) Version 4.03 Nicht hämatologische Toxizität Grad 3 oder Grad 4, außer:

  • Alopezie
  • Bauchschmerzen 3. Grades, die nach Feststellung des behandelnden Arztes mit dem Port oder Katheter zusammenhängen
  • Magersucht 3. Grades
  • Müdigkeit Grad 3
  • Übelkeit und/oder Erbrechen oder Durchfall 3. Grades, die ≤ 48 Stunden anhalten, mit oder ohne maximale medizinische Behandlung.
  • Dehydrierung 3. Grades als Folge von Übelkeit und Erbrechen
  • Verstopfung 3. Grades
  • Stoffwechselanomalien Grad 3 [Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie]), die sich mit oder ohne medikamentöse Behandlung innerhalb von 48 Stunden auf Grad 1 oder weniger erholen Behandlungsverzögerungen von ≥3 Wochen aufgrund einer behandlungsbedingten nicht-hämatologischen Toxizität stellen eine DLT dar. Alle Patienten, die die Studie abgebrochen haben (d. h. jetzt keine Therapie mehr/Ende der Therapie haben). ) Die Behandlung wird mit der Nachuntersuchung fortgeführt, es sei denn, der Patient widerruft seine Einwilligung.

Der Beginn jedes neuen Cantrixil-Zyklus liegt im Ermessen des Prüfarztes und hängt vom potenziellen oder messbaren Nutzen für den Patienten ab, vorausgesetzt, dass die Behandlung weiterhin verträglich ist und die Organfunktion angemessen ist.

Die Behandlung mit Cantrixil wird aufgrund der in RECIST Version 1.1 definierten Krankheitsprogression, die nach mindestens 4 Therapiezyklen beobachtet wird, des Wiederauftretens einer inakzeptablen Toxizität nach einer Reduzierung der Cantrixil-Dosis oder des Widerrufs der Einwilligung des Patienten abgebrochen. Beachten Sie, dass Patienten mit fortschreitender Erkrankung am Ende von 2 Zyklen einer Cantrixil-Monotherapie nicht von der Therapie abgesetzt werden, wenn Cantrixil gut vertragen wurde. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass der maximale Nutzen von Cantrixil als Kombinationstherapie erzielt wird, sodass alle Patienten die Möglichkeit haben, Cantrixil weiterhin als Kombinationstherapie zu erhalten. Darüber hinaus können Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten und bei denen gemäß den RECIST-Kriterien der Version 1.1 eine fortschreitende Erkrankung beobachtet wird, die jedoch nach Ansicht des Prüfarztes weiterhin einen klinischen Nutzen erzielen, die Behandlung mit Cantrixil fortsetzen. Patienten können auch von der Studienbehandlung ausgeschlossen werden, wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass eine Fortsetzung der Therapie nicht im besten Interesse des Patienten ist. Alle Patienten, die die Studienbehandlung abgebrochen haben, werden zur Nachuntersuchung weitergeleitet, es sei denn, der Patient widerruft seine Einwilligung.

Die Beurteilung des Tumors mittels radiologischer Bildgebung erfolgt während des Screenings und alle 6 Wochen nach Beginn der Therapie, d. h. am Ende der Monotherapie und dann nach jeweils 2 Zyklen der Kombinationstherapie. Es kann entweder eine kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) oder eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie (CT) verwendet werden, aber sobald eine Modalität zu Studienbeginn verwendet wird, muss diese für den Patienten während seiner gesamten Teilnahme an der Studie konsequent angewendet werden. Eine weitere Bildgebung ist nicht zwingend erforderlich, kann aber bei klinischer Indikation durchgeführt werden.

Unerwünschte Ereignisse werden für die Dauer der Studie ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung überwacht. Für Standardsicherheitstests werden wöchentlich oder bei klinischer Relevanz auch häufiger während der Studie Blutproben entnommen. Vor und nach der Verabreichung von Cantrixil werden zusätzliche Blutmengen für die PK-Analyse gesammelt (4 ml pro Zeitpunkt gemäß dem vorgeschlagenen PK-Plan und für alle explorativen Studien (zu Studienbeginn, Ende von Zyklus 2 und Ende der Behandlung, 15 bis 20 ml). zu jedem Zeitpunkt).