Studio di fase I su Cantrixil in pazienti con carcinoma ovarico, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario.

Questo studio è un disegno progressivo con 2 parti distinte (parte A: aumento della dose, parte B: espansione della dose. Il Ciclo 1/Parte A è una valutazione di determinazione della dose (aumento della dose) per stabilire la MTD di Cantrixil quando somministrato come singola dose una volta alla settimana per 3 settimane. Il Ciclo2/Parte A continua con 3 dosi settimanali aggiuntive di Cantrixil come monoterapia prima di una valutazione della risposta della malattia. Nei Cicli da 3 a 8/Parte A, ai pazienti verrà somministrata una volta alla settimana la stessa dose di Cantrixil che hanno tollerato nei Cicli 1 e 2 (tolleranza definita come nessuna tossicità limitante la dose [DLT] o eventi avversi inaccettabili correlati al trattamento [AE]) in combinazione con una gamma limitata di agenti chemioterapici standard, al fine di valutare la sicurezza e la tollerabilità di Cantrixil nella terapia di associazione. I farmaci chemioterapici standard verranno somministrati alle dosi efficaci standard per mantenere il beneficio ottimale delle combinazioni di farmaci note per i pazienti.

Una volta che l'MTD è stato determinato nella Parte A, altri 12 pazienti saranno reclutati in una coorte di espansione per la Parte B. Questi pazienti riceveranno 2 cicli di Cantrixil in monoterapia all'MTD, seguiti da un massimo di 6 cicli di terapia di combinazione.

I pazienti arruolati nelle rispettive parti dello studio potrebbero non ricevere trattamenti in diverse parti del protocollo.

Per accogliere la somministrazione intraperitoneale di Cantrixil, verrà inserito un catetere o un port chiuso a permanenza se il paziente non ne ha già uno. Per i port intraperitoneali, il periodo minimo tra il posizionamento dei port e la prima somministrazione di Cantrixil non deve essere inferiore a 7 giorni.

I pazienti devono iniziare il trattamento del protocollo entro un massimo di 28 giorni dall'arruolamento (vale a dire, firma del modulo di consenso).

I pazienti inizieranno al livello di dose 0 che è calcolato essere l'equivalente umano del 10% della dose STD10 nei ratti (la dose è 1/10 della dose gravemente tossica nel 10% dei ratti testati). I livelli di dose -1 e -2 verranno attivati ​​solo se sono presenti 2 DLT rispettivamente al livello di dose 0 e -1. Le coorti di singoli pazienti saranno trattate con dosi crescenti di Cantrixil fino a quando non si osservi un evento avverso che soddisfi la definizione di tossicità limitante la dose (DLT) o, secondo il parere del Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMC) e dello Sperimentatore, sia causalmente correlato a trattamento in studio e garantisce l'osservazione di ulteriori pazienti a questo livello di dose; a questo punto lo studio tornerà a uno studio di aumento della dose basato su regole 3+3. Una volta che lo studio entra in un disegno basato su regole 3+3, lo studio non tornerà alle coorti di un singolo paziente.

Se in qualsiasi ciclo si osserva qualsiasi evento avverso inaccettabile correlato al trattamento o DLT, i pazienti possono essere ridotti al livello di dose immediatamente inferiore di Cantrixil per le successive dosi di terapia. Se si osserva un secondo EA o DLT correlato al trattamento inaccettabile durante qualsiasi ciclo all'interno dello stesso paziente, il trattamento per il paziente con Cantrixil sarà interrotto. Gli investigatori possono continuare con la chemioterapia standard a loro discrezione e se è considerata sicura e nel migliore interesse del paziente.

Se si osserva uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi o DLT inaccettabili correlati al trattamento e a meno che non sia chiaramente correlato al trattamento in studio (ad es. progressione della malattia), il trattamento alla dose assegnata di Cantrixil sarà interrotto e si potrà prendere in considerazione un aumento della dose:

• Tossicità ematologica

  • Neutropenia di grado 4, della durata di almeno 5 giorni,
  • Neutropenia di grado 3 o di grado 4 associata a febbre >38,5°C,
  • Trombocitopenia di grado 4 della durata di almeno 5 giorni,
  • Trombocitopenia di grado 3 associata a sanguinamento grave secondo il parere dello sperimentatore,
  • Ritardo della somministrazione di ≥3 settimane a causa del mancato recupero dei conteggi.

• Qualsiasi Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCCTCAE) versione 4.03 Tossicità non ematologica di Grado 3 o Grado 4 eccetto:

  • Alopecia
  • Dolore addominale di grado 3 ritenuto correlato al port o al catetere come stabilito dal medico curante
  • Anoressia di grado 3
  • Affaticamento di grado 3
  • Nausea e/o vomito di grado 3, o diarrea, di durata ≤48 ore con o senza la massima gestione medica.
  • Disidratazione di grado 3 a seguito di nausea e vomito
  • Stitichezza di grado 3
  • Anomalie metaboliche di grado 3 [ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipofosfatemia]) che recuperano al grado 1 o meno entro 48 ore con o senza trattamento medico o• Altri eventi avversi gravi (SAE) che, secondo il parere dello sperimentatore curante, sono correlati al prodotto sperimentale e richiedono l'interruzione temporanea o permanente della somministrazione o• Ritardi di trattamento di ≥3 settimane dovuti a qualsiasi tossicità non ematologica correlata al trattamento costituiranno una DLT Tutti i pazienti che hanno interrotto lo studio (ovvero sono ora fuori terapia/fine terapia ) il trattamento passerà al follow-up a meno che il paziente non ritiri il consenso.

L'inizio di ogni nuovo ciclo di Cantrixil sarà a discrezione dello Sperimentatore e dipenderà dal beneficio potenziale o misurabile per il paziente, presupponendo una tollerabilità continua e un'adeguata funzionalità dell'organo.

Il trattamento con Cantrixil verrà interrotto a causa della progressione della malattia definita RECIST versione 1.1 osservata dopo almeno 4 cicli di terapia, recidiva di tossicità inaccettabile dopo 1 riduzione della dose di Cantrixil o revoca del consenso del paziente. Si noti che i pazienti con malattia progressiva alla fine di 2 cicli di Cantrixil in monoterapia non verranno sospesi dalla terapia se Cantrixil è stato ben tollerato. I dati preclinici suggerirebbero che il massimo beneficio da Cantrixil sarà realizzato come terapia di combinazione, quindi tutti i pazienti avranno l'opportunità di continuare a ricevere Cantrixil come terapia di combinazione. Inoltre, i pazienti che ricevono una terapia di combinazione che si osserva avere una malattia progressiva come identificato dai criteri RECIST versione 1.1 ma che, secondo l'opinione dello sperimentatore, hanno continuato a trarne beneficio clinico possono continuare il trattamento con Cantrixil. I pazienti possono anche essere interrotti dal trattamento in studio se lo Sperimentatore ritiene che continuare la terapia non sia nel migliore interesse del paziente. Tutti i pazienti interrotti dal trattamento in studio passeranno al follow-up a meno che il paziente non ritiri il consenso.

La valutazione del tumore tramite imaging radiologico sarà condotta durante lo screening e ogni 6 settimane dopo l'inizio della terapia, cioè alla fine della monoterapia e poi dopo ogni 2 cicli di terapia di combinazione. È possibile utilizzare la risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto o la tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto, ma una volta utilizzata una modalità al basale, questa deve essere utilizzata in modo coerente per quel paziente durante tutta la sua partecipazione allo studio. Altre immagini non sono obbligatorie, ma possono essere eseguite se clinicamente indicato.

Gli eventi avversi saranno monitorati per tutta la durata dello studio dal momento del consenso informato. I campioni di sangue verranno raccolti settimanalmente per i test di sicurezza standard, o più frequentemente se clinicamente rilevanti, durante lo studio. Ulteriori volumi di sangue saranno raccolti prima e dopo la somministrazione di Cantrixil per l'analisi farmacocinetica (4 mL per punto temporale secondo il programma PK proposto e per qualsiasi studio esplorativo (al basale, alla fine del Ciclo 2 e alla fine del trattamento, da 15 a 20 mL in ogni punto temporale).