Estudio Fase I de Cantrixil en Pacientes con Cáncer de Ovario, Cáncer de Trompa de Falopio o Cáncer Peritoneal Primario.

Este estudio es un diseño progresivo con 2 Partes discretas (Parte A: Escalamiento de dosis, Parte B: Expansión de dosis. El Ciclo 1/Parte A es una evaluación de búsqueda de dosis (aumento de la dosis) para establecer la MTD de Cantrixil cuando se administra como una dosis única una vez a la semana durante 3 semanas. El Ciclo 2/Parte A continúa con 3 dosis semanales adicionales de Cantrixil como monoterapia antes de una evaluación de la respuesta a la enfermedad. En los Ciclos 3 a 8/Parte A, a los pacientes se les administrará la misma dosis semanal de Cantrixil que toleraron en los Ciclos 1 y 2 (tolerancia definida como toxicidad sin limitación de dosis [DLT] o eventos adversos inaceptables relacionados con el tratamiento [AE]) en combinación con una gama limitada de agentes de quimioterapia estándar, con el fin de evaluar la seguridad y tolerabilidad de Cantrixil en terapia de combinación. Los medicamentos de quimioterapia estándar se administrarán en las dosis eficaces estándar para mantener el beneficio óptimo de las combinaciones conocidas de medicamentos para los pacientes.

Una vez que se haya determinado la MTD en la Parte A, se reclutarán 12 pacientes adicionales en una cohorte de expansión para la Parte B. Estos pacientes recibirán 2 ciclos de monoterapia con Cantrixil en la MTD, seguidos de hasta 6 ciclos de terapia combinada.

Es posible que los pacientes inscritos en las partes respectivas del estudio no reciban tratamientos en diferentes partes del protocolo.

Para acomodar la administración intraperitoneal de Cantrixil, se insertará un catéter o puerto cerrado permanente si el paciente aún no tiene uno. Para los puertos intraperitoneales, el período mínimo entre la colocación del puerto y la primera administración de Cantrixil no debe ser inferior a 7 días.

Los pacientes deben comenzar el tratamiento del protocolo dentro de un máximo de 28 días de la inscripción (es decir, la firma del formulario de consentimiento).

Los pacientes comenzarán con el nivel de dosis 0, que se calcula que es el equivalente humano del 10 % de la dosis de STD10 en ratas (la dosis es 1/10 de la dosis extremadamente tóxica en el 10 % de las ratas analizadas). Los niveles de dosis -1 y -2 solo se activarán si hay 2 DLT en el nivel de dosis 0 y -1, respectivamente. Las cohortes de pacientes individuales se tratarán con dosis crecientes de Cantrixil hasta que se observe un AA que cumpla con la definición de toxicidad limitante de dosis (DLT) o, en opinión del Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMC) y el investigador, esté causalmente relacionado con el tratamiento del estudio y justifica la observación de pacientes adicionales a este nivel de dosis; en este punto, el estudio volverá a ser un estudio de escalada de dosis basado en reglas 3+3. Una vez que el estudio ingrese a un diseño basado en reglas 3+3, el estudio no volverá a las cohortes de un solo paciente.

Si se observa cualquier EA o DLT inaceptable relacionado con el tratamiento en cualquier ciclo, se puede reducir la dosis de los pacientes al siguiente nivel de dosis más bajo de Cantrixil para las dosis posteriores de la terapia. Si se observa un segundo AE o DLT inaceptable relacionado con el tratamiento durante cualquier ciclo dentro del mismo paciente, se interrumpirá el tratamiento del paciente con Cantrixil. Los investigadores pueden continuar con la quimioterapia estándar a su discreción y si se considera seguro y en el mejor interés del paciente.

Si se observa cualquiera de los siguientes AA o DLT inaceptables relacionados con el tratamiento y, a menos que claramente no estén relacionados con el tratamiento del estudio (p. ej., la progresión de la enfermedad), se suspenderá el tratamiento a la dosis asignada de Cantrixil y se puede considerar el aumento de la dosis:

• Toxicidad hematológica

  • Neutropenia de grado 4, que dura al menos 5 días,
  • Neutropenia de grado 3 o grado 4 asociada con fiebre >38,5 °C,
  • Trombocitopenia de grado 4 que dura al menos 5 días,
  • Trombocitopenia de grado 3 asociada con hemorragia grave en opinión del investigador,
  • Retraso de la dosis de ≥3 semanas debido a que no se recuperaron los recuentos.

• Cualquier Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCCTCAE) versión 4.03 Grado 3 o Grado 4 toxicidad no hematológica excepto:

  • Alopecia
  • Dolor abdominal de grado 3 que se considera relacionado con el puerto o el catéter según lo determine el médico tratante
  • Anorexia de grado 3
  • fatiga de grado 3
  • Náuseas y/o vómitos de grado 3, o diarrea, que dura ≤48 horas con o sin tratamiento médico máximo.
  • Deshidratación de grado 3 como resultado de náuseas y vómitos.
  • Estreñimiento de grado 3
  • Anomalías metabólicas de Grado 3 [hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia]) que se recuperan a Grado 1 o menos dentro de las 48 horas con o sin tratamiento médico o• Otros eventos adversos graves (SAE) que, en opinión del Investigador tratante, están relacionados al producto en investigación y requieren el cese temporal o permanente de la administración o • Los retrasos en el tratamiento de ≥3 semanas debido a cualquier toxicidad no hematológica relacionada con el tratamiento constituirán una DLT Todos los pacientes que interrumpieron el estudio (es decir, ahora están fuera de la terapia ) el tratamiento progresará al seguimiento a menos que el paciente retire su consentimiento.

El inicio de cada nuevo ciclo de Cantrixil quedará a discreción del investigador y dependerá del beneficio potencial o medible para el paciente, suponiendo que la tolerabilidad continua y la función adecuada del órgano.

El tratamiento con Cantrixil se detendrá debido a la progresión de la enfermedad definida por RECIST versión 1.1 observada después de al menos 4 ciclos de terapia, recurrencia de toxicidad inaceptable después de 1 reducción de la dosis de Cantrixil o retiro del consentimiento del paciente. Tenga en cuenta que los pacientes con enfermedad progresiva al final de 2 ciclos de monoterapia con Cantrixil no suspenderán la terapia si Cantrixil ha sido bien tolerado. Los datos preclínicos sugerirían que el beneficio máximo de Cantrixil se logrará como terapia combinada, por lo tanto, todos los pacientes tendrán la oportunidad de continuar recibiendo Cantrixil como terapia combinada. Además, los pacientes que reciben terapia combinada que se observa que tienen enfermedad progresiva según lo identificado por los criterios RECIST versión 1.1 pero que, en opinión del investigador, continuaron obteniendo beneficios clínicos pueden continuar el tratamiento con Cantrixil. Los pacientes también pueden interrumpir el tratamiento del estudio si el investigador considera que continuar con la terapia no es lo mejor para el paciente. Todos los pacientes que interrumpieron el tratamiento del estudio avanzarán al seguimiento a menos que el paciente retire su consentimiento.

La evaluación del tumor mediante imágenes radiológicas se realizará durante la selección y cada 6 semanas después del inicio de la terapia, es decir, al final de la monoterapia y luego cada 2 ciclos de terapia combinada. Se pueden usar imágenes de resonancia magnética (IRM) con contraste o tomografía computarizada (TC) con contraste, pero una vez que se usa una modalidad al inicio, debe usarse de manera constante para ese paciente a lo largo de su participación en el estudio. Otras imágenes no son obligatorias, pero se pueden realizar si están clínicamente indicadas.

Los eventos adversos serán monitoreados durante la duración del estudio desde el momento del consentimiento informado. Las muestras de sangre se recolectarán semanalmente para las pruebas de seguridad estándar, o con mayor frecuencia si es clínicamente relevante, durante el estudio. Se recolectarán volúmenes adicionales de sangre antes y después de la administración de Cantrixil para el análisis farmacocinético (4 ml por punto de tiempo según el cronograma de farmacocinética propuesto y para cualquier estudio exploratorio (al inicio, al final del ciclo 2 y al final del tratamiento, 15 a 20 ml). en cada momento).