Fase I undersøgelse af Cantrixil hos patienter med ovariecancer, æggeledercancer eller primær peritoneal cancer.

Denne undersøgelse er et progressivt design med 2 diskrete dele (Del A: Dosiseskalering, Del B: Dosisudvidelse. Cyklus 1/Del A er en dosisfindende vurdering (dosiseskalering) for at fastslå MTD for Cantrixil, når det administreres som en enkelt dosis én gang om ugen i 3 uger. Cyklus 2/Del A fortsætter med 3 yderligere ugentlige doser Cantrixil som monoterapi før vurdering af sygdomsrespons. I cyklus 3 til 8/Del A vil patienter få den samme dosis Cantrixil én gang om ugen, som de tolererede i cyklus 1 og 2 (tolerance defineret som ingen dosisbegrænsende toksicitet [DLT'er] eller uacceptable behandlingsrelaterede bivirkninger [AE'er]) i kombination med et begrænset udvalg af standard kemoterapimidler for at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Cantrixil i kombinationsbehandling. Standard kemoterapi-lægemidler vil blive indgivet i standard-effektive doser for at opretholde den optimale fordel af kendte lægemiddelkombinationer for patienter.

Når MTD er blevet bestemt i del A, vil yderligere 12 patienter blive rekrutteret i en ekspansionskohorte til del B. Disse patienter vil modtage 2 cyklusser af Cantrixil monoterapi på MTD, efterfulgt af op til 6 cyklusser af kombinationsterapi.

Patienter, der er tilmeldt de respektive dele af undersøgelsen, modtager muligvis ikke behandlinger under forskellige dele af protokollen.

For at imødekomme den intraperitoneale administration af Cantrixil vil der blive indsat et indlagt, lukket kateter eller port, hvis patienten ikke allerede har et. For intraperitoneale porte må minimumsperioden mellem portplacering og første administration af Cantrixil ikke være kortere end 7 dage.

Patienter bør påbegynde protokolbehandling inden for maksimalt 28 dage efter tilmelding (dvs. underskrivelse af samtykkeerklæring).

Patienterne starter ved dosisniveau 0, som beregnes til at være den humane ækvivalent af 10 % af STD10-dosen hos rotter (dosis er 1/10 af den alvorligt toksiske dosis i 10 % af de testede rotter). Dosisniveauer -1 og -2 vil kun blive aktiveret, hvis der er 2 DLT'er på henholdsvis dosisniveau 0 og -1. Enkeltpatientkohorter vil blive behandlet med stigende doser af Cantrixil, indtil der observeres en AE, der opfylder definitionen af ​​en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) eller, efter Data Safety Monitoring Committee (DSMC) og investigator, er kausalt relateret til undersøgelse af behandling og garanterer observation af yderligere patienter på dette dosisniveau; på dette tidspunkt vil undersøgelsen vende tilbage til en 3+3 regler baseret dosiseskaleringsundersøgelse. Når først undersøgelsen går ind i et 3+3 regelbaseret design, vil undersøgelsen ikke vende tilbage til enkeltpatientkohorter.

Hvis der observeres uacceptabel behandlingsrelateret AE eller DLT i en cyklus, kan patienterne dosisreduceres til det næste lavere dosisniveau af Cantrixil for efterfølgende terapidoser. Hvis en anden uacceptabel behandlingsrelateret AE eller DLT observeres under en cyklus hos samme patient, vil behandlingen for patienten med Cantrixil blive afbrudt. Efterforskere kan fortsætte med standard kemoterapi efter eget skøn, og hvis det anses for sikkert og i patientens bedste interesse.

Hvis nogen af ​​de følgende uacceptable behandlingsrelaterede bivirkninger eller DLT'er observeres, og medmindre det klart ikke er relateret til undersøgelsesbehandlingen (f.eks. sygdomsprogression), vil behandlingen med den tildelte Cantrixil-dosis blive afbrudt, og dosisoptrapning kan overvejes:

• Hæmatologisk toksicitet

  • Grad 4 neutropeni, der varer mindst 5 dage,
  • Grad 3 eller Grad 4 neutropeni forbundet med feber >38,5°C,
  • Grad 4 trombocytopeni, der varer mindst 5 dage,
  • Grad 3 trombocytopeni forbundet med alvorlig blødning efter investigatorens opfattelse,
  • Dosisforsinkelse på ≥3 uger på grund af manglende gendannelse.

• Alle almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCCTCAE) version 4.03 Grad 3 eller Grad 4 ikke-hæmatologisk toksicitet undtagen:

  • Alopeci
  • Grad 3 mavesmerter anses for at være relateret til porten eller kateteret som bestemt af den behandlende læge
  • Grad 3 anoreksi
  • Grad 3 træthed
  • Grad 3 kvalme og/eller opkastning eller diarré, der varer ≤48 timer med eller uden maksimal medicinsk behandling.
  • Grad 3 dehydrering som følge af kvalme og opkastning
  • Grad 3 forstoppelse
  • Grad 3 metaboliske abnormiteter [hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi, hypofosfatæmi]), der kommer sig til grad 1 eller mindre inden for 48 timer med eller uden medicinsk behandling o• Andre alvorlige bivirkninger (SAE), som efter den behandlende investigator er relaterede til forsøgsprodukt og nødvendiggør midlertidigt eller permanent ophør af administration o• Behandlingsforsinkelser på ≥3 uger på grund af enhver behandlingsrelateret ikke-hæmatologisk toksicitet vil udgøre en DLT. ) behandlingen vil gå videre til opfølgning, medmindre patienten trækker samtykket tilbage.

Påbegyndelsen af ​​hver ny cyklus af Cantrixil vil være efter investigatorens skøn og vil afhænge af den potentielle eller målbare fordel for patienten, der antager fortsat tolerabilitet og tilstrækkelig organfunktion.

Cantrixil-behandling vil blive standset på grund af RECIST version 1.1 defineret sygdomsprogression observeret efter mindst 4 behandlingscyklusser, tilbagevenden af ​​uacceptabel toksicitet efter 1 Cantrixil-dosisreduktion eller tilbagetrækning af patientens samtykke. Bemærk, at patienter med progressiv sygdom efter 2 cyklusser af Cantrixil monoterapi ikke vil blive taget ud af behandlingen, hvis Cantrixil er blevet godt tolereret. Prækliniske data tyder på, at den maksimale fordel ved Cantrixil vil blive realiseret som en kombinationsterapi, hvorfor alle patienter vil have mulighed for at fortsætte med at modtage Cantrixil som en kombinationsterapi. Derudover kan patienter, der modtager kombinationsbehandling, som er observeret at have progressiv sygdom som identificeret af RECIST version 1.1-kriterier, men som efter investigatorens opfattelse fortsat opnåede kliniske fordele, fortsætte Cantrixil-behandlingen. Patienter kan også afbrydes fra undersøgelsesbehandling, hvis investigator mener, at fortsat behandling ikke er i patientens bedste interesse. Alle patienter, der seponeres fra undersøgelsesbehandling, vil gå videre til opfølgning, medmindre patienten trækker samtykket tilbage.

Tumorvurdering via radiologisk billeddannelse vil blive udført under screening og hver 6. uge efter behandlingsstart, dvs. ved slutningen af ​​monoterapi og derefter efter hver 2. cyklus af kombinationsbehandling. Enten kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller kontrastforstærket computertomografi (CT) kan bruges, men når først en modalitet er brugt ved baseline, skal denne bruges konsekvent for den pågældende patient under hele deres deltagelse i undersøgelsen. Anden billeddannelse er ikke obligatorisk, men kan udføres, hvis det er klinisk indiceret.

Bivirkninger vil blive overvåget i undersøgelsens varighed fra tidspunktet for informeret samtykke. Blodprøver vil blive indsamlet ugentligt til standard sikkerhedstestning, eller hyppigere, hvis det er klinisk relevant, under undersøgelsen. Yderligere mængder blod vil blive opsamlet før og efter administration af Cantrixil til farmakokinetisk analyse (4 ml pr. tidspunkt i henhold til den foreslåede farmakokinetiske tidsplan og for eventuelle eksplorative undersøgelser (ved baseline, slutningen af ​​cyklus 2 og afslutningen af ​​behandlingen, 15 til 20 ml) på hvert tidspunkt).