Fas I-studie av Cantrixil hos patienter med äggstockscancer, äggledarcancer eller primär peritonealcancer.

Denna studie är en progressiv design med 2 diskreta delar (Del A: Doseskalering, Del B: Dosexpansion. Cykel 1/Del A är en dosökning (dosupptrappning) för att fastställa MTD för Cantrixil när det administreras som en engångsdos en gång i veckan i 3 veckor. Cykel 2/Del A fortsätter med ytterligare 3 veckodoser av Cantrixil som monoterapi innan en bedömning av sjukdomssvaret. I cyklerna 3 till 8/del A kommer patienterna att ges samma dos av Cantrixil en gång i veckan som de tolererade i cyklerna 1 och 2 (tolerans definierad som ingen dosbegränsande toxicitet [DLT] eller oacceptabla behandlingsrelaterade biverkningar [AE]) i kombination med ett begränsat utbud av standardkemoterapimedel för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av Cantrixil i kombinationsterapi. Standardkemoterapiläkemedel kommer att administreras med standardeffektiva doser för att bibehålla optimal nytta av kända läkemedelskombinationer för patienter.

När MTD har bestämts i del A kommer ytterligare 12 patienter att rekryteras i en expansionskohort för del B. Dessa patienter kommer att få 2 cykler av Cantrixil monoterapi vid MTD, följt av upp till 6 cykler av kombinationsterapi.

Patienter som är inskrivna i respektive delar av studien kanske inte får behandlingar enligt olika delar av protokollet.

För att tillgodose den intraperitoneala administreringen av Cantrixil kommer en inneboende, stängd kateter eller port att föras in om patienten inte redan har en. För intraperitoneala portar får minimiperioden mellan portplacering och första administrering av Cantrixil inte vara kortare än 7 dagar.

Patienter bör påbörja protokollbehandling inom högst 28 dagar efter inskrivningen (dvs undertecknande av samtyckesformulär).

Patienterna kommer att börja med Dos Level 0 som beräknas vara den mänskliga ekvivalenten till 10 % av STD10-dosen hos råttor (dosen är 1/10 av den allvarligt toxiska dosen hos 10 % av de testade råttorna). Dosnivåerna -1 och -2 aktiveras endast om det finns 2 DLT på Dosnivå 0 respektive -1. Enstaka patientkohorter kommer att behandlas med ökande doser av Cantrixil tills en AE observeras som uppfyller definitionen av en Dosbegränsande Toxicitet (DLT) eller, enligt Data Safety Monitoring Committee (DSMC) och utredaren, är orsaksrelaterade till studera behandling och garanterar observation av ytterligare patienter vid denna dosnivå; vid denna tidpunkt kommer studien att återgå till en 3+3-reglerbaserad dosökningsstudie. När väl studien går in i en 3+3-regelbaserad design, kommer studien inte att återgå till enstaka patientkohorter.

Om någon oacceptabel behandlingsrelaterad biverkning eller DLT observeras i någon cykel, kan patienterna reduceras till nästa lägre dosnivå av Cantrixil för efterföljande behandlingsdoser. Om en andra oacceptabel behandlingsrelaterad AE eller DLT observeras under någon cykel inom samma patient, kommer behandlingen för patienten med Cantrixil att avbrytas. Utredarna kan fortsätta med standardkemoterapin efter eget gottfinnande och om det anses säkert och i patientens bästa intresse.

Om någon av följande oacceptabla behandlingsrelaterade biverkningar eller DLT observeras och om det inte är klart orelaterade till studiebehandlingen (t.ex. sjukdomsprogression), kommer behandlingen med den tilldelade Cantrixil-dosen att avbrytas och dosökning kan övervägas:

• Hematologisk toxicitet

  • Grad 4 neutropeni, som varar i minst 5 dagar,
  • Grad 3 eller Grad 4 neutropeni associerad med feber >38,5°C,
  • Grad 4 trombocytopeni som varar i minst 5 dagar,
  • Grad 3 trombocytopeni associerad med svår blödning enligt utredarens uppfattning,
  • Dosfördröjning på ≥3 veckor på grund av misslyckande att återhämta sig.

• Alla vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCCTCAE) version 4.03 Grad 3 eller Grad 4 icke-hematologisk toxicitet förutom:

  • Alopeci
  • Grad 3 buksmärta bedöms relaterad till porten eller katetern som bestämts av den behandlande läkaren
  • Grad 3 anorexi
  • Grad 3 trötthet
  • Grad 3 illamående och/eller kräkningar eller diarré som varar ≤48 timmar med eller utan maximal medicinsk behandling.
  • Grad 3 uttorkning till följd av illamående och kräkningar
  • Grad 3 förstoppning
  • Grad 3 metabola abnormiteter [hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hypofosfatemi]) som återhämtar sig till grad 1 eller mindre inom 48 timmar med eller utan medicinsk behandling o• Andra allvarliga biverkningar (SAE) som, enligt den behandlande utredaren, är relaterade till prövningsprodukt och nödvändiggör tillfälligt eller permanent avbrott av administrering o• Behandlingsförseningar på ≥3 veckor på grund av eventuell behandlingsrelaterad icke-hematologisk toxicitet kommer att utgöra en DLT. ) behandling kommer att gå vidare till uppföljning om inte patienten drar tillbaka sitt samtycke.

Starten av varje ny cykel av Cantrixil kommer att bestämmas av utredaren och kommer att bero på den potentiella eller mätbara fördelen för patienten under antagande av fortsatt tolerabilitet och adekvat organfunktion.

Cantrixil-behandling kommer att avbrytas på grund av RECIST version 1.1 definierad sjukdomsprogression som observerats efter minst 4 behandlingscykler, återfall av oacceptabel toxicitet efter 1 Cantrixil-dosreduktion eller patientens samtycke. Observera att patienter med progressiv sjukdom i slutet av 2 cykler av Cantrixil monoterapi inte kommer att avbrytas behandlingen om Cantrixil har tolererats väl. Prekliniska data tyder på att den maximala nyttan av Cantrixil kommer att realiseras som en kombinationsterapi, därför kommer alla patienter att ha möjlighet att fortsätta att få Cantrixil som en kombinationsterapi. Dessutom kan patienter som får kombinationsbehandling och som har observerats ha en progressiv sjukdom som identifierats av RECIST version 1.1-kriterier men som, enligt utredarens uppfattning, fortsatte att dra klinisk nytta, fortsätta behandlingen med Cantrixil. Patienter kan också avbrytas från studiebehandlingen om utredaren anser att fortsatt behandling inte ligger i patientens bästa. Alla patienter som avbryts från studiebehandlingen kommer att gå vidare till uppföljning om inte patienten drar tillbaka sitt samtycke.

Tumörbedömning via radiologisk avbildning kommer att utföras under screening och var 6:e ​​vecka efter behandlingsstart, dvs i slutet av monoterapi och sedan efter varannan cykel av kombinationsbehandling. Antingen kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) eller kontrastförstärkt datortomografi (CT) kan användas, men när en modalitet väl används vid baslinjen måste denna användas konsekvent för den patienten under hela deras deltagande i studien. Annan bildbehandling är inte obligatorisk, men kan utföras om det är kliniskt indicerat.

Biverkningar kommer att övervakas under studiens varaktighet från tidpunkten för informerat samtycke. Blodprover kommer att samlas in varje vecka för standardsäkerhetstestning, eller oftare om det är kliniskt relevant, under studien. Ytterligare blodvolymer kommer att samlas in före och efter administrering av Cantrixil för PK-analys (4 mL per tidpunkt enligt det föreslagna PK-schemat och för alla explorativa studier (vid baslinjen, slutet av cykel 2 och slutet av behandlingen, 15 till 20 mL) vid varje tidpunkt).