Zotiraciclib (TG02) 联合剂量密集型或节律性替莫唑胺随后在成人复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中进行 Zotiraciclib (TG02) 联合替莫唑胺与单独替莫唑胺的随机 II 期试验

• 纳入标准：
• I 期和 II 期部分的纳入标准相同，除了先前疾病复发的次数
• 患者必须具有世界卫生组织 (WHO) III 级定义的间变性星形细胞瘤或 WHO IV 级胶质母细胞瘤/神经胶质肉瘤的病理诊断，并经美国国家癌症研究所 (NCI) 病理学实验室确认。 如果病理诊断为间变性神经胶质瘤或间变性少突星形细胞瘤，则需提供短臂 1 号染色体完整联合缺失的证据（即 1p) 和 19 号染色体长臂 (1p/19q) 染色体或分子特征表明必须存在星形细胞瘤（包括但不限于α-地中海贫血/智力低下、α-地中海贫血/智力低下、X连锁（ATRX） ), 肿瘤蛋白 P53 (TP53)。
• 患者必须有复发性疾病，经组织学证实或影像学提示由主要研究者 (PI) 确定的复发性疾病。 如果通过复发肿瘤的组织学检查证实肿瘤复发，则可以接受先前植入 Gliadel 晶片
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
• 患者必须大于或等于 18 岁。
• 不超过两次既往疾病复发符合研究 I 期部分的条件，不超过一次既往疾病复发符合 II 期研究条件。
• 患者必须接受过针对其原发疾病的先前标准治疗。 对于胶质母细胞瘤患者，如果由于肿瘤位置、放射和辅助替莫唑胺而不允许安全切除，则这将包括手术切除或活检。 对于间变性星形细胞瘤患者，这将包括手术切除、放疗和辅助化疗丙卡巴肼、洛莫司汀 (CCNU) 和长春新碱 (PCV) 或替莫唑胺。
• 肿瘤组织必须可供审查以确认组织学诊断。
• 肿瘤块或未染色的载玻片必须可用于分子谱分析。
• 卡氏 > 60%
• 患者必须具有足够的骨髓功能（绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1,500 / mm ^ 3，血小板计数> 100,000 / mm ^ 3），足够的肝功能（谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）<3倍注册前正常上限和碱性磷酸酶 < 正常上限的 2 倍，总胆红素 < 1.5 毫克/分升）和肾功能良好（血尿素氮 (BUN) < 机构正常值的 1.5 倍和血清肌酐 < 1.5 毫克/分升） . 这些测试必须在注册前 14 天内进行。 总胆红素：患有吉尔伯特综合症的患者有资格参加该研究。 （总胆红素水平可以免除资格标准。）
• 根据通用术语标准 (CTC) 第 4 版（深静脉血栓形成除外），患者必须已从先前治疗的毒性作用中恢复到低于 2 级毒性

• 在注册时，受试者必须按照以下方式从之前的治疗中移除：

  • 大于或等于（28 天）来自任何调查代理人，
  • 从先前的细胞毒性治疗开始大于或等于 4 周（28 天），
  • 从长春新碱起大于或等于 2 周（14 天），
  • 亚硝基脲大于或等于 6 周（42 天），
  • 丙卡巴肼给药后大于或等于 3 周（21 天），
  • 大于或等于 1 周（7 天）的非细胞毒性药物，例如干扰素、他莫昔芬、沙利度胺、顺式视黄酸等。放射增敏剂不算在内。

• 鉴于以下所有条件适用，最近接受过复发或进展性肿瘤切除术的患者将符合条件：

  • 从手术之日起至少已过去 2 周（14 天）并且患者已从手术的影响中恢复过来。
  • 切除复发性恶性神经胶质瘤后可评估或可测量的疾病不强制要求符合研究资格。
  • 为了最好地评估术后残留疾病的程度，应在术后 96 小时内或至少在术后 4 周内、注册前 14 天内进行磁共振成像 (MRI) . 如果 96 小时扫描距离注册时间超过 14 天，则需要重新扫描。 患者必须在基线 MRI 之前至少 5 天服用稳定的类固醇剂量。 一旦完成基线成像，就可以根据临床指示开始使用类固醇，目标是在临床需要时尽快滴定类固醇。
• 患者之前必须接受过放射治疗，并且从完成放射治疗到进入研究必须有大于或等于 12 周（84 天）的间隔，除非有明确的肿瘤复发证据（例如组织学确认或高级影像学检查）数据，例如正电子发射断层扫描 (PET) 扫描），在这种情况下，主要研究者可酌情决定可以开始研究治疗的适当时间点。
• 育龄妇女必须在注册前 14 天内记录为阴性的 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 妊娠试验。 Zotiraciclib (TG02) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性不得怀孕，不得哺乳，并且必须在研究期间和最后一剂研究药物后的 30 天内采取充分的避孕措施。
• 接受 Zotiraciclib (TG02) 治疗的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内使用适当的避孕方法，因为 Zotiraciclib (TG02) 对发育中的人类胎儿的影响是未知。
• 患者必须同意加入神经肿瘤学分会 (NOB) 自然史方案，才能评估分子肿瘤标志物。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者。 但是，可以接受事先注册使用研究药物的研究
• 先前使用贝伐珠单抗进行肿瘤治疗的患者。 接受贝伐珠单抗治疗症状的患者，包括但不限于脑水肿、假性进展可纳入研究（迄今为止，还没有针对贝伐珠单抗难治的复发性恶性胶质瘤开发有效的治疗方案。 纳入该患者群体可能会影响确定 Zotiraciclib (TG02) 与替莫唑胺 (TMZ) 疗效的能力。
• 任何会妨碍受试者提供知情同意的严重医疗状况、实验室异常或精神疾病。

• 任何情况，包括临床上显着的实验室异常的存在，如果他/她要参加研究，就会使患者处于不可接受的风险中，或者混淆解释研究数据的能力。 这些将包括：

  • 活动性感染（包括持续发热），包括已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎感染史，因为这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
  • 掩盖毒性或危险地改变药物代谢的疾病或病症
  • 严重的并发疾病，例如 症状性充血性心力衰竭
• 归因于与替莫唑胺和/或 Zotiraciclib (TG02) 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 有任何其他癌症病史的患者（除了非黑色素瘤皮肤癌或根治性手术切除后的原位黑色素瘤；或宫颈或膀胱原位癌），除非完全缓解并停止对该疾病的所有治疗达至少 3 年，不符合资格。
• Zotiraciclib (TG02) 主要由细胞色素 P450 1A2 (CYP1A2) 和细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢。 接受任何 CYP1A2 和/或 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格。
• 尽管电解质平衡正常并且停用已知会延长 QTc 的药物，但仍继续延长校正 QT 间期 (QTc)（男性：大于 450 毫秒；女性：大于 470 毫秒，根据 Fridericia 校正公式计算）的患者将被排除在外研究。